49.1.1.2.2 RAAS alterado no Sistema Cardiovascular
RAAS em fetos saudáveis é criticamente importante para as funções cardiovasculares fetais, desenvolvimento de órgãos e manutenção da pressão arterial fetal.53 Quase todos os componentes da RAAS, incluindo renina, ACE, AT1R e AT2R, foram encontrados no coração em desenvolvimento e na vasculatura. A RAAS local é criticamente importante para o controle do coração e da vasculatura durante o período pré-natal e para a patogênese das doenças cardiovasculares.1,53 Entretanto, tem havido poucas informações sobre se a RAAS local está ligada a malformações do sistema cardiovascular durante o desenvolvimento fetal. O fato da RAAS regular vários eventos celulares chave, como proliferação e apoptose, sugere fortemente que a RAAS tem um papel importante no desenvolvimento cardiovascular.
Durante o desenvolvimento do coração, Ang II mede os padrões de looping dextral da embriogênese cardíaca via AT1R. A eliminação da AT1R leva a uma redução da relação coração/peso corporal e a alterações atróficas no miocárdio, com redução do fluxo coronariano e pressão sistólica ventricular esquerda mais baixa.53 A RAAS é indispensável para o desenvolvimento da vasculatura.54,55 Certos defeitos ou malformações ocorrem se os componentes da RAAS estiverem faltando.54,56 A superexpressão do AT2R atenua a formação neointimal e regula negativamente a síntese de DNA na aorta em desenvolvimento.55 Durante a vasculogênese pré-natal, o AT1R contribui para a diferenciação celular lisa vascular através da upregulação de marcadores moleculares como o músculo liso α-actin e a cadeia pesada de miosina. Em geral, AT1R e AT2R podem regular sinergicamente o desenvolvimento da vasculatura durante os períodos pré-natais.54,55
Comparado com extensos estudos sobre a relação entre a RAAS e o sistema cardiovascular em adultos, as investigações relacionadas à regulação cardiovascular mediada pela RAAS no feto são limitadas. No entanto, o desenvolvimento da RAAS em padrões normais e anormais antes do nascimento tem atraído considerável atenção. Evidências crescentes sugerem que alterações na expressão da RAAS durante a gravidez podem afetar a pressão arterial fetal57,58 (Fig. 49.2). A infusão intravenosa de Ang I ou Ang II em fetos ovinos a curto prazo e pré-termo pode produzir um aumento na pressão arterial sistólica, diastólica e média.57,58 A aplicação intravenosa de Ang I aumenta significativamente a pressão arterial fetal, acompanhada por um aumento da vasopressina arginina plasmática fetal em ovelhas.57 A injeção intracerebroventricular de Ang II pode aumentar significativamente a pressão arterial média fetal e diminuir a frequência cardíaca a curto prazo.59 A aplicação de intracerebroventricularmente losartan suprime significativamente o aumento da pressão arterial fetal induzido pela infusão intravenosa de Ang II.59 Estes resultados demonstram que Ang II é crítico no controle das respostas cardiovasculares fetais e tem um papel central para RAAS via via AT1R no controle da pressão arterial fetal.
Fig. 49.2. Os efeitos da angiotensina sobre a pressão arterial fetal no útero. Ang I, angiotensina I; Ang II, angiotensina II; AVP, arginina vasopressina.
Estas linhas de evidência fornecem uma visão de como a RAAS local nos sistemas cardiovasculares pode ser alterada por insultos pré-natais, incluindo desnutrição materna, exposição ao glicocorticóide e hipoxia.60-62 Vários estudos epidemiológicos e experimentais demonstram que a má nutrição durante a gravidez aumenta os riscos cardiovasculares para a descendência em vida posterior. Quando as ovelhas receberam uma redução de 50% na ingestão materna de nutrientes durante os últimos 30 dias de gravidez, a pressão arterial fetal foi maior e as respostas da pressão arterial fetal à aplicação de Ang II também foram maiores.63 Nas artérias femorais isoladas, a curva de resposta à noradrenalina foi reduzida nos fetos cujas mães estavam com restrição protéica.64 A restrição nutricional materna também altera a expressão gênica da RAAS no coração fetal.60,65 Em fetos expostos à desnutrição materna, mostraram diminuição dos níveis de AT1R e AT2R no ventrículo esquerdo.65 A pressão arterial elevada e a expressão gênica alterada dos componentes-chave da RAAS no ventrículo esquerdo foram observadas em ratos que foram submetidos à restrição protéica pré-natal.60 Assim, a subnutrição fetal pode alterar as substâncias bioativas locais associadas à RAAS, contribuindo, pelo menos em parte, para o desenvolvimento de remodelação cardíaca e vascular e aumento da pressão arterial.
O tratamento de ovelhas grávidas com betametasona aumenta significativamente a pressão arterial média fetal.66 Para determinar se a betametasona pré-natal altera a reatividade vascular, a contração isométrica foi avaliada em artérias coronárias endotelias isoladas de ovelhas fetais com 121 a 124 dias de gestação.61 Os vasos coronários de fetos tratados com betametasona apresentaram respostas de pico melhoradas ao Ang II, acompanhadas por um aumento da expressão do AT1R na artéria. Estes achados indicam que a exposição pré-natal à betametasona aumenta a vasoconstrição coronária ao Ang II através da expressão da artéria coronária AT1R seletivamente upregulating. Níveis moderadamente elevados de cortisol materno tardiamente na gestação causam aumento do coração do ovino fetal, acompanhado de aumento da AT2R e diminuição da AT1R,67 sugerindo que o aumento do coração fetal induzido por glicocorticóides pode ser via RAAS.
Os efeitos de outros insultos pré-natais, como uma dieta hipossal e hipoxia na RAAS no sistema cardiovascular fetal, também foram testados.62 Após exposição ao sal alto, são observadas miofibrilas desorganizadas e perda de cristae mitocondrial no coração fetal; Ang II e AT1R fetal estão aumentadas, enquanto AT2R não é afetada. Estes achados sugerem uma relação entre dietas hipossaltivas na gravidez e alterações do desenvolvimento da RAAS cardíaca.62 Além disso, a hipóxia pré-natal pode aumentar significativamente as contrações vasculares mediadas por Ang II nas aortas torácicas fetais em roedores, associadas a padrões de expressão alterados dos receptores de Ang II.62 Juntas, alterações funcionais da RAAS cardiovascular ou cardíaca podem influenciar o desenvolvimento vascular e a pressão arterial nos fetos e neonatos, e resultar em alterações moleculares no tecido cardíaco e vascular fetal que podem ter impactos a longo prazo.