Prefață. 17-β-estradiolul (E2) este forma comună de estrogen seric și tisular la bărbați și femei. Gena CYP19A1 codifică enzima aromatază care transformă testosteronul în E2 la ambele sexe (4). Aromatinaza este exprimată în multe organe și celule; astfel, producția locală și acțiunea locală a E2 la bărbați este probabil relevantă din punct de vedere fiziologic (5). Un sprijin puternic pentru rolurile importante ale E2 provine din studiile efectuate la bărbații cu mutații inactivante fie ale ERα, fie ale aromatazei (6, 7). Insensibilitatea E2 a fost constatată la un bărbat de 28 de ani diagnosticat cu o mutație homozigotă ERα care a produs o proteină trunchiată nefuncțională (6). Individul a prezentat o creștere liniară continuă și o statură înaltă datorată, în parte, epifizelor nefuzate, în ciuda testosteronului seric normal. S-a observat o osteoporoză semnificativă, ceea ce indică faptul că estrogenii endogeni și ERα sunt importanți la bărbați pentru creșterea și dezvoltarea normală a oaselor. Acest individ era, de asemenea, supraponderal pentru înălțimea sa și prezenta exces de grăsime abdominală. Nivelurile ridicate de estrogen endogen la acest individ nu au reușit să suprime gonadotropinele hipofizare, hormonii luteinizant și foliculostimulator (LH și, respectiv, FSH) în absența receptorului ERα funcțional. Astfel, în timp ce acțiunea directă a steroizilor sexuali masculini la nivelul AR din creier poate juca un anumit rol în feedback-ul negativ care reglează LH și FSH, este necesară și semnalizarea estrogenului prin intermediul ERα.
În mod similar, bărbații care sunt deficitari din punct de vedere funcțional în ceea ce privește activitatea aromatazei și, prin urmare, nu pot produce estrogeni, prezintă anomalii ale formării osoase, ale metabolismului glucozei și lipidelor (cu tendință spre sindromul metabolic) și ale dezvoltării și funcției tractului reproducător (afectând în cele din urmă fertilitatea) (8, 9), multe dintre acestea îmbunătățindu-se cu estradiol. Aceste exemple la bărbații umani confirmă importanța estrogenului în fiziologia masculină normală și sunt susținute de studiile efectuate la șoarecii cu deficit de ERα, unde se observă fenotipuri similare (6, 7, 10).
Dezvoltarea și funcția osoasă. Multe studii au arătat efecte importante ale estrogenilor pentru sănătatea oaselor la bărbații vârstnici și pentru dezvoltarea oaselor la bărbații tineri. La aceștia din urmă, există dovezi că estrogenul contribuie puternic la închiderea epifizelor, limitând astfel creșterea liniară (11). Acest rol al E2 este în concordanță cu expansiunea osoasă periostală în timpul pubertății, care este, de asemenea, observată cu înlocuirea E2 la bărbații cu mutații ale genei aromatazei (8, 9, 11).
La bărbații vârstnici hipogonadici cu markeri ridicați ai resorbției osoase caracteristice unei activități osteoclastice crescute, înlocuirea testosteronului este minim eficientă în suprimarea acestor markeri (12). În schimb, înlocuirea cu estrogeni suprimă puternic creșterea markerilor de resorbție osoasă. Autorii acestui studiu concluzionează că, la bărbați, estrogenul a reprezentat aproximativ 70% din efectele antirezorbante asupra osului, iar testosteronul a contribuit cu aproximativ 30%. Aceste constatări sunt în concordanță cu osteopenia/osteoporoza observată la bărbații cu genele aromatazei sau ERα mutante (6, 7). Studiile efectuate la bărbații vârstnici tratați cu un inhibitor de aromatază oferă un sprijin suplimentar pentru rolul estrogenului în conservarea oaselor (13).
Mecanic, în modelele de șoareci, estrogenul suprimă diferențierea osteoclastelor dependentă de IL-6, care apoi poate atenua pierderea osoasă. Cu toate acestea, TNF-α este probabil mai important pentru medierea pierderii osoase legate de deficitul de estrogen, deoarece ovariectomia crește producția de TNF-α din măduva osoasă, însoțită de pierderea osoasă, în timp ce ovariectomia la șoarecii cu deficit de TNF-α nu duce la pierderea osoasă (14). Rolul TNF-α și, posibil, al suprimării IL-1β în medierea efectelor antirezorbante ale estrogenului au fost confirmate în studiile efectuate la femei (15). Cu toate acestea, studii comparabile nu au fost realizate la bărbați. Alți presupuși mediatori ai dezvoltării și/sau resorbției osteoclastelor la femei care sunt inhibați de estrogeni includ activarea NF-κΒ și a sclerostinei (16). Cu toate acestea, din nou, puține au fost validate la bărbați.
În timp ce aromataza din celulele osoase facilitează sinteza locală de estrogen necesară pentru formarea oaselor la bărbații normali, s-au tras concluzii diferite de la modelele genetice de șoareci cu deleție ERα în celulele precursoare ale osteoblastelor (formatoare de os), sugerând o contribuție redusă a E2 și ERα la șoarecii masculi. O explicație potențială este faptul că efectele estrogenilor la om sunt în principal asupra osului cortical care cuprinde aproximativ 80% din scheletul uman, în timp ce osul cortical este destul de diferit la șoarece și poate fi reglat diferit de estrogeni (17). Acest lucru ar putea fi relevant din punct de vedere clinic pentru a preveni fracturile legate de osteoporoză în oasele lungi ale ambelor sexe umane.
Un rol important pentru ERβ în metabolismul osos la om nu este bine susținut. Au fost create două modele de șoareci femele, K/G-ERβ-KO (18) și C-ERβ-KO (19). Primul model (K/G) a prezentat o densitate minerală osoasă corticală crescută la începutul dezvoltării (20) și o densitate corticală și trabeculară crescută la vârsta de 12 luni (21). Cu toate acestea, modelul de șoarece femelă C-ERβ-KO nu a prezentat nicio diferență în ceea ce privește grosimea osului cortical și densitatea minerală în comparație cu șoarecii WT, în timp ce osul trabecular a prezentat o suprafață de mineralizare crescută, probabil din cauza resorbției osoase reduse (22). Discrepanța osului cortical poate rezulta din caracterul complet al deleției ERβ. În mod interesant, șoarecii masculi K/G nu au prezentat anomalii osoase (20). Deleția ERβ în celulele osteoprogenitoare a arătat, de asemenea, o creștere a masei osoase trabeculare, dar nu și corticale la șoarecii femele (23). În general, aceste rezultate indică faptul că ERβ nu are un efect semnificativ la șoarecii masculi, dar poate restrânge mineralizarea osoasă trabeculară care este dependentă de ERα la șoarecii femele.
În concluzie, conversia testosteronului în estrogen la masculii umani este importantă atât pentru dezvoltarea normală a osului cortical, cât și pentru păstrarea unui metabolism osos sănătos în timpul îmbătrânirii care probabil reduce fracturile.
Reproducere. Deși au fost studiați doar câțiva bărbați cu mutație a genei aromatazei, acești indivizi prezintă în mod constant oligospermie și cel puțin unul a prezentat infertilitate (24). Aceste anomalii de reproducere pot reflecta pierderea producției de estrogen în celulele Leydig testiculare. Motilitatea severă a spermatozoizilor a fost, de asemenea, diminuată la bărbatul cu ERα mutant și la șoarecii masculi cu ERα șters genetic (6, 8), sugerând că semnalizarea prin ERα reglează spermatogeneza. Aceste constatări sunt susținute de studii mai recente la șoareci, în care pierderea ERα membranar sau nuclear în testicule are ca rezultat o producție și o funcție anormală a spermatozoizilor, ceea ce duce la infertilitate pe măsură ce șoarecii masculi avansează în vârstă (25). Din punct de vedere mecanic, pierderea ERα are ca rezultat acumularea excesivă de lichid în epididimis, care poate contribui la morfologia și funcția anormală a spermatozoizilor (26).
În contrast cu șoarecii masculi ERα KO, șoarecii masculi cu KO de ERβ păstrează o fertilitate relativ normală în două modele diferite (18, 19). Cu toate acestea, în mod surprinzător, un număr mic de oameni de sex masculin cu mutații în ERβ sunt asociați cu tulburări de dezvoltare sexuală 46, XY, prezentând gonade marcat anormale sau absente (27). Aceste diferențe între șoareci și bărbații cu ERβ mutant sau fără ERβ evidențiază importanța studierii semnalizării estrogenului atât la modelele de șoareci, cât și la pacienții umani.
Interesant este faptul că o mutație de câștig de funcție a genei aromatazei CYP19A1, care determină niveluri crescute ale estrogenului estronă, este legată de ginecomastia familială la bărbații tineri (28). Această perturbare a raportului normal dintre testosteron și estrogen la bărbați stă la baza majorității formelor de ginecomastie.
Studii suplimentare sugerează că estrogenul contribuie la libidoul și performanța sexuală la bărbați. De exemplu, 202 bărbați sănătoși cărora li s-a administrat un analog al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) pentru a inhiba producția endogenă de androgeni au avut o pierdere a apetitului sexual și a funcției erectile. Acești bărbați au primit apoi înlocuirea testosteronului fără sau cu un inhibitor de aromatază (anastrozol) timp de 16 săptămâni. Deși administrarea de testosteron a îmbunătățit semnificativ aceste funcții, adăugarea inhibitorului de aromatază a atenuat îmbunătățirea atât a libidoului, cât și a erecțiilor peniene (29).
Este bine recunoscut faptul că formarea oxidului nitric (NO) în vasele de sânge peniene este necesară pentru vasodilatație și erecție (30). Estrogenul care acționează atât la nivelul ERα cât și ERβ stimulează puternic mai multe izoforme ale enzimei NO sintetază pentru a produce NO în celulele endoteliale și alte celule vasculare (31-33), ceea ce poate explica disfuncția erectilă asociată cu pierderea producției de estradiol din testosteron. Odată ce producția de NO este afectată de boala arterială peniană, cum ar fi în cazul diabetului, poate că estrogenul nu mai poate promova vasodilatația, deoarece steroidul sexual pare să prevină boala arterială timpurie în modelele de șoareci. Astfel, estradiolul la bărbați funcționează atât în creier (libido), cât și în gonade (erecție) pentru a modula reproducerea masculină.
CNS. Studiile la animale și la om au demonstrat că acțiunile estrogenului în SNC joacă roluri critice în agresivitate și în comportamentul sexual la bărbați, cel mai probabil datorită producției locale de estradiol de către aromatază. De exemplu, tratamentul macacilor cu inhibitori de aromatază duce la scăderea motivației sexuale și a acțiunilor ejaculatoare (34). Bărbații umani cu mutații ale aromatazei au un libido scăzut și un comportament sexual redus, în ciuda nivelurilor ridicate de testosteron, iar tratamentul cu estrogen îmbunătățește libidoul și activitatea sexuală (35). În mod similar, după cum s-a menționat, înlocuirea testosteronului în prezența unui inhibitor de aromatază la bărbații hipogonadici duce la o scădere doar parțială a funcției sexuale în comparație cu înlocuirea testosteronului singur (29). Interesant, expresia aromatazei este abundentă în numeroase nuclee ale creierului atât la femei, cât și la bărbați (36, 37), iar producția locală de estradiol în aceste regiuni pare să fie critică în medierea comportamentelor agresive și sexuale. De exemplu, modelele de șoareci de deficit de aromatază au arătat că acțiunile sale în hipotalamus și amigdala sunt importante pentru agresivitatea masculină (38, 39). Mai mult, șoarecii masculi lipsiți de expresia AR în SNC prezintă încă acțiuni sexuale și teritoriale masculine (40), ceea ce indică faptul că aromatizarea androgenilor în estrogeni, urmată de acțiunile estrogenilor asupra ERs, joacă un rol esențial în ceea ce se consideră în mod obișnuit a fi comportamente „masculine”.
În cele din urmă, estrogenul poate juca un rol critic în creierul masculin dincolo de acțiunile sale în comportamentul sexual și agresiv. Producția locală de estradiol în cerebelul masculin pare să fie importantă pentru adaptarea reflexului vestibular-ocular (41), care coordonează mișcările ochilor și ale capului pentru a ajuta la stabilizarea vederii. Estrogenul îmbunătățește, de asemenea, memoria spațială la femele prin intermediul hipocampusului ERα, dar prin ERβ în hipocampul șoarecilor masculi (42). Aceste studii indică faptul că producția și acțiunile estrogenului în SNC sunt diverse și că probabil vor fi descoperite mai multe procese mediate de estrogen.
Grasa și sindromul metabolic. Bărbații cu mutații ale aromatazei prezintă adesea un nivel scăzut de colesterol HDL, un nivel ridicat de colesterol LDL, o creștere a trigliceridelor și a grăsimii viscerale și o afectare a homeostaziei glucozei (8, 24). Aceste anomalii lipidice sunt inversate de tratamentul cu estrogeni (8). Bărbații cu deficiență de aromatază și individul discutat anterior cu o mutație ERα prezintă o funcție endotelială redusă și ateroscleroză prematură, inclusiv formarea de plăci. Înlocuirea estrogenului a rezolvat aceste afecțiuni la un individ (24). Steatoza hepatică raportată la câțiva dintre acești bărbați poate fi rezultatul trigliceridelor crescute (24).
Creșterea grăsimii viscerale a fost observată la mulți dintre bărbații cu mutații de aromatază sau ERα, precum și la bărbații tineri care au primit agoniști GnRH pentru a preveni sinteza testosteronului. În acest din urmă grup, suplimentarea cu testosteron a promovat creșterea masei musculare și a diminuat dezvoltarea grăsimii corporale, dar inhibarea formării grăsimii viscerale nu a fost observată atunci când testosteronul și inhibitorul de aromatază anastrazol au fost administrate împreună, sugerând că estrogenul mediază acest rezultat (29). Estrogenul inhibă formarea grăsimii viscerale la mamifere în mai multe moduri. În special, la șoareci, estrogenul, prin intermediul ERα, suprimă angajarea celulelor stem pluripotente în linia adipocitară (43). Deoarece acțiunile de aromatază din țesutul adipos reprezintă sursa majoră de estrogen circulant la bărbați, se pare că semnalizarea locală a estrogenului în adipocite poate juca un rol major în modularea propriei sale producții (44). Estrogenul poate, de asemenea, să afecteze în mod direct greutatea și formarea grăsimilor prin reglarea aportului și a producției de energie. În modelele genetice de șoareci, pierderea ERα din regiuni hipotalamice specifice are ca rezultat un aport alimentar excesiv și o scădere a cheltuielilor energetice (45). Mai mult, studiile efectuate la șoarecii cu deficit de ERα demonstrează că estrogenii sporesc acțiunea insulinei în ficat, mușchi și grăsime atât la masculi, cât și la femele (46).
În plus față de reglarea semnalizării insulinei, estrogenii modulează, de asemenea, funcția celulelor β din pancreas. ERα în insulele pancreatice suprimă sinteza acizilor grași prin suprimarea mediată de STAT3 a genei sintetazei acizilor grași la șobolanii masculi, contribuind la prevenirea insuficienței celulelor β (47). La ambele sexe de șoareci cu deficit de genul aromatazei cărora li s-a administrat streptozotocină (care provoacă apoptoza celulelor β), estrogenul/ERα susține secreția de insulină prin atenuarea morții celulelor β (48). ERα nuclear în SNC contribuie la menținerea sensibilității la insulină la șoarecii femele, în timp ce pierderea ERα nuclear afectează capacitatea glucozei injectate în artera carotidă de a stimula reglarea cerebrală a secreției de insulină numai la șoarecii masculi (49). Aceste constatări indică roluri pentru ERα în reglarea pozitivă a homeostaziei normale a glucozei atât la șoarecii masculi, cât și la cei femele. Acest lucru este în concordanță cu homeostazia afectată a glucozei la bărbații cu mutații ale genei aromatazei (9, 11). Cu toate acestea, atât la modelele de deleție ERα la șoareci, cât și la bărbații de sex masculin menționați mai sus, nu există dovezi de diabet, ceea ce indică un rol moderat de reglementare pentru receptorul steroizilor sexuali.
Bărbații cu deficit de aromatază și bărbatul mutant ERα au prezentat, de asemenea, indicii ale sindromului metabolic, inclusiv hipertensiune arterială. Administrarea de estrogen a inversat multe dintre aceste tulburări, inclusiv îmbunătățiri în ceea ce privește rezistența la insulină și intoleranța la glucoză (24). În mod interesant, șoarecii masculi și femele ERβ-KO (în special C-ERβ-KO) devin hipertensivi odată cu îmbătrânirea (32), sugerând că această izoformă ER poate contribui, de asemenea, la normalizarea tensiunii arteriale. La șoareci, deleția ERα limitată la adipocite a dus la creșterea markerilor de fibroză și inflamație în nișa de grăsime, precum și la afectarea homeostaziei generale a glucozei, efecte care au fost mai pronunțate la masculi (50).
În concluzie, diverse aspecte ale sindromului metabolic sunt în mod clar îmbunătățite în modelele masculine de boală la șoareci, dar, deși sugestiv, dacă acest lucru se extinde la bărbați necesită o determinare suplimentară.
Cancerul de prostată. În prostata umană normală, atât ERα, cât și ERβ sunt exprimate în principal în stroma și, respectiv, în epiteliu (51). În general, se consideră că ERα este proproliferativă în prostata normală și malignă, contribuind la dezvoltarea leziunilor premaligne și a cancerului în modelele de rozătoare. În schimb, ERβ menține diferențierea epitelială, inhibând în același timp proliferarea cauzată de ERα, promovând astfel o dezvoltare normală și acționând, cel puțin inițial, ca un supresor al dezvoltării cancerului de prostată. Un estrogen sintetic, dietilstilbestrolul (DES), a fost utilizat pentru a trata cu succes cancerul de prostată în anii 1960 și 1970, suprimând producția de androgeni prin feedback asupra axei hipotalamo-hipofizare (52). Cu toate acestea, din cauza efectelor sale protrombotice, la pacienții tratați cu DES a rezultat un număr mare de infarcte miocardice. Cu toate acestea, aceste studii au sugerat că direcționarea ER în cancerul de prostată ar putea fi avantajoasă din punct de vedere terapeutic.
Studiile clinice care utilizează un agonist ERα (53) sau un modulator ER selectiv (54) nu au generat dovezi cu impact suficient pentru tratamentul cancerului de prostată pentru a justifica studii complete în această afecțiune malignă. Acest lucru poate reflecta complexitatea ER nuclear care lucrează împreună cu AR nuclear în nenumărate moduri, în funcție de stadiul tumorii. În plus, există diverse izoforme ERβ care au fie funcții de suprimare a tumorii, fie funcții de promovare a tumorii (55). Schimbarea izoformei ERβ a fost observată în cazul cancerului de prostată rezistent la castrare și metastatic la bărbați, ceea ce poate explica dihotomia acțiunilor ERβ în diferite tipuri de această tumoră malignă. În mod interesant, studii recente la om arată că o expresie ridicată a ERβ apare în multe cancere de prostată și se corelează cu un prognostic favorabil (56), în timp ce nivelurile ridicate de estradiol sau estronă sunt asociate în mod semnificativ cu un timp mai scurt până la dezvoltarea cancerului de prostată rezistent la castrare, probabil prin acțiuni la nivelul ERα (57). La șoarecii aromatase-KO, un agonist ERβ induce apoptoza celulelor stromale, luminale și epiteliale din cadrul prostatei. Agoniștii pentru acest receptor induc, de asemenea, apoptoza în stromă și în celulele progenitoare epiteliale folosind țesuturi xenograft Gleason-7 derivate de la pacienți la șoareci. Acest proces este mediat de creșterea mediată de TNF-α a caspazei-8 (58). Realizând importanța ER în prostată, paradigmele intervenționale continuă să fie dezvoltate.
.