Margaret Hamilton s-a alăturat MIT pentru a lucra la proiecte de software (inclusiv software meteorologic pentru Edward Lorenz, părintele teoriei haosului, și software-ul sistemului SAGE care căuta avioane inamice) înainte de a obține un contract MIT/NASA ca programator principal al computerului de ghidare Apollo. A lucrat la fiecare misiune Apollo cu echipaj uman, precum și la multe misiuni fără pilot. Pentru misiunile cu echipaj uman, Hamilton a condus echipa care a dezvoltat software-ul de zbor de la bord pentru modulele de comandă și lunar. A fost director al Diviziei de Inginerie Software din cadrul Laboratorului de Instrumentație al MIT.
Codul dezvoltat de Hamilton a fost softul pe care urmau să îl folosească cele două computere ale navelor spațiale Apollo și avea să stea la baza a ceea ce astăzi este o industrie de ingineri software care își datorează carierele lui Hamilton și echipei sale. Software-ul de zbor de la bord a fost construit pentru a fi asincron. Fiecărei sarcini din software i s-a atribuit o prioritate unică de către membrii echipei. Hamilton a dezvoltat un software care să detecteze erorile de sistem și să recupereze din ele în timp real. Aceasta a inclus rutinele sale de tip „man-in-the-loop priority-display-interface-routines”, care au oferit software-ului capacitatea de a comunica în timp real, în mod asincron, cu astronauții─software-ul și astronauții funcționând în paralel─într-un mediu de sistem distribuit de sisteme. În acest context, afișajele prioritare i-au avertizat pe astronauți în caz de urgență, întrerupând afișajele normale ale misiunii astronauților și înlocuindu-le cu afișaje prioritare de alarmă, oferindu-le opțiuni legate de urgență din care să aleagă. Așa s-a întâmplat pe Apollo 11, chiar înainte de aterizarea pe Lună, când computerul, ca urmare a faptului că întrerupătorul radarului de întâlnire a fost lăsat în poziția greșită, a fost suprasolicitat. Afișajele de alarmă prioritară le-au reamintit astronauților să pună comutatorul radar la locul său. Când afișajele de prioritate le dădeau de ales: „să aterizeze” sau „să nu aterizeze”, din cauza credinței lor (și a controlului misiunii) în integritatea software-ului de zbor de la bord, au ales să aterizeze.
Hamilton își aducea adesea fiica, Lauren, la serviciu în timpul orelor libere. Odată, în timp ce o parte din echipă rula scenarii de misiune pe computerul de simulare hibridă, Lauren a plecat în explorare și a început să selecteze tastele DSKY într-un mod „off nominal”. Ea a pornit un scenariu de misiune și a provocat eșecul misiunii selectând P01 (pre-lansare) la jumătatea traseului. Hamilton a întrebat: „Ce s-ar întâmpla dacă P01 ar fi fost selectat din greșeală de către un astronaut real în mijlocul unei misiuni reale?”. Aceasta ar fi o problemă majoră, deoarece ar șterge datele de navigație. Neavând voie să adauge cod pentru a împiedica astronautul să facă această greșeală, Hamilton a adăugat o notă de program în software, „nu selectați P01 în timpul zborului”. În misiunea următoare, Apollo 8, astronautul a făcut aceeași greșeală; Hamilton și echipa sa au reușit să-i ajute pe astronauți să reîncarce datele de navigație pentru a înlocui datele distruse. Ea avea acum aprobarea de a adăuga un software pentru a preveni ca această problemă să se întâmple în viitoarele misiuni Apollo.
„Hamilton este persoana care a venit cu ideea de a numi disciplina, inginerie software, ca o modalitate de a-i da legitimitate”. A condus un studiu empiric al misiunii Apollo și al eforturilor ulterioare, din care a rezultat teoria sa sistemică a controlului. Din axiomele sale, a fost derivat limbajul universal al sistemelor, împreună cu paradigma sa de automatizare și prevenție. Hamilton este director executiv al Hamilton Technologies Inc. A primit premiul NASA Exceptional Space Act Award (2003) și Medalia prezidențială a libertății din partea președintelui Barack Obama (2016). Ea a primit propriul său Lego în setul Lego Women of NASA.
.