Mecanismul de acțiune al Ezetimibe (Zetia) asupra inhibării absorbției colesterolului

Ezetimibe (Zetia) este primul inhibitor al absorbției colesterolului care poate reduce în primul rând colesterolul lipoproteic de joasă densitate (LDL-C), fie ca monoterapie, în combinație cu tratamentul cu un inhibitor al HMG CoA reductazei (statine), în combinație cu fenofibratul sau la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, fie cu atorvastatină sau simvastatină, fie la pacienții cu homozigotă cuitosterolemie.1-5 A fost deosebit de util pentru a-i ajuta pe unii pacienți cu hiperlipidemie semnificativă să ajungă la obiectivele lor individualizate de LDL-C atunci când au fost încercate dozele maxime de statine.6 Ezetimibe’s este capabil să inhibe absorbția colesterolului cu 54%, ceea ce contribuie la reducerile nete de 18-20% ale LDL-C observate în profilurile lipidice.7 Este important de reținut că aceastăîmbunătățire a LDL-C se face fără creșteri compensatorii ale concentrațiilor de trigliceride, așa cum se observă în cazul rășinilor de legare a acizilor biliari (sau a substanțelor de sechestrare a acizilor biliari, cum ar fi colestiramină, colesevelam) și fără un risc crescut de apariție a calculilor biliari, așa cum se observă uneori în cazul fibraților (fenofibrat șigemfibrozil).8-10

Cum se absoarbe colesterolul în organism?
În primul rând este esențial să înțelegem etapele de bază implicate atât pentru colesterolul alimentar cât și pentru cel biliar în intestinul subțire.11,12 Absorbția colesterolului are loc în intestinul subțire și printr-o serie de procese.13 Indiferent dacă colesterolul liber provine din surse dietetice sau din bilă, acesta se leagă mai întâi de proteina Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)situată în membrana plasmatică de pe partea luminală a enterocitelor din intestinul subțire.11-13 NPC1L1 și colesterolul legat se leagă apoi de Clathrin/AP2, astfel încât complexul legat poate suferi endocitoza veziculară în interiorul enterocitelor.14,15 Clathrin și AP2 sunt importante pentru formarea veziculelor mici care suferă endocitoza și sunt importante pentru căile intracelulare (traficul vezicular) care interacționează cu membrana plasmatică. Fără activitatea clatrinei/AP2, endocitoza (sau livrarea) NPC1L1 și a colesterolului nu ar avea loc.

După endocitoza NPC1L1 și a colesterolului legat, colesterolul este eliberat, iar NPC1L1 este eliberat pentru a se întoarce înapoi la membrana plasmatică pentru o legare/absorbție suplimentară a colesterolului.15 Colesterolul eliberat în citosol este apoi esterificat de către acil-coenzima A:colesterol-acetiltransferaza (ACAT) pentru a forma esteri de colesterol.16 Esterii de colesterol nou formați se combină apoi cu particulele de triacilglicerol (din acizii grași liberi absorbiți) prin facilitarea de către proteina microsomală de transfer al triacilglicerolului (MTP) pentru a forma chilomicroni care conțin ApoB-48.16 Aceștia, nou formați, vor fi apoi preluați în circulația portală sau limfatică pentru a fi utilizați de ficat și organism.16

Cum scade efectiv ezetimiba absorbția colesterolului din intestin, ceea ce duce la aceste îmbunătățiri ale profilului lipidic?
Ezetimiba și principalul său metabolit, ezetimiba glucuronida, împiedică absorbția colesterolului prin legarea directă la o buclă transmembranară pentruNPC1L1, inhibând astfel capacitatea sa de a se lega de clathrin/AP2, care este necesară pentru endocitoza sa.15 Deoarece complexul NPC1L1 /colesterol nu poate fi internalizat, colesterolul nu poate fi adus în enterocit pentru a forma chilomicronii inițiali care conțin ApoB-48 și care intră în circulație. Acest lucru duce la scăderi nete de 18-20% în LDL-C pe profilul lipidic al pacientului.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministrat cusimvastatină la pacienții cu hipercolesterolemie primară. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministeredwith atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Eficacitatea și siguranța ezetimibeco-administrat cu simvastatină în comparație cu atorvastatina la adulții cu hipercolesterolemie. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimibe (Zetia®) prospectul produsului. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. Mai 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibarea absorbției intestinale a colesterolului de către ezetimibe la om. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM și colab. Efectele comprimatelor de colestipol în comparație cu granulele de colestipol asupra colesterolului plasmatic și a altor lipide la pacienții moderat hipercolesterolemici. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Acizii biliari scad nivelul trigliceridelor prin intermediul unei căi care implică FXR, SHP și SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Safety and efficacy of long-termco-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixedhyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein iscritical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. Inactivarea NPC1L1 provoacă defecte multiple de transport al lipidelor și protejează împotriva hipercolesterolemiei induse de dietă. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. Localizarea și rolul absorbției colesterolului NPC1L1 inch în intestinul uman. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimibe blochează internalizarea complexului NPC1L1/colesterol. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. Topologia membranară a NPC1L1 uman, o proteină-cheie în absorbția enterohepatică a colesterolului. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoprotein metabolism and vascularbiology. În: In: Therapeutic Lipidology. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.