DISCUȚII
Marc Tribble, md: Pacienta noastră a avut într-adevăr hemofilie A dobândită, care este rezultatul unui inhibitor al factorului VIII. Starea pacientului a fost diagnosticată după ce un profil de coagulare a relevat o creștere izolată a PTT. Ceilalți parametri de coagulare au fost normali. Următorul test efectuat a fost o verificare a nivelurilor factorilor individuali, care a relevat o activitate scăzută a factorului VIII, la 7% din normal. A fost efectuat un test de depistare a inhibitorilor de factor, iar rezultatul a fost pozitiv, cu un titru de 2 unități Bethesda inițial și apoi de 4 unități la retestarea după transferul la BUMC. Acest test se realizează prin incubarea unor diluții seriale de plasmă a pacientului cu plasmă normală timp de 2 ore. Nivelul factorului VIII din amestec este apoi verificat și comparat cu un martor. O unitate Bethesda este diluția de plasmă care determină o reducere de 50% a activității factorului VIII. Valorile pot varia de la 1 la 500 de unități Bethesda (1). Utilizarea scalei Bethesda permite un mijloc mai cantitativ de a evalua răspunsul unui pacient la terapie.
Hemofilia A dobândită este rară, incidența variind de la 1 caz la 1 milion la 1 caz la 5 milioane de indivizi pe an. Au fost raportate inhibitori ai esențial tuturor factorilor de coagulare, dar inhibitorul factorului VIII este cel mai frecvent și cel mai semnificativ din punct de vedere clinic. Majoritatea pacienților diagnosticați cu această tulburare au vârsta >50 de ani; un studiu recent a identificat o vârstă medie de 61 de ani (2). Tulburarea este distribuită în mod egal în rândul bărbaților și femeilor (1).
Aproximativ jumătate din cazuri sunt idiopatice, apărând la persoane sănătoase, de obicei în vârstă. În cealaltă jumătate a cazurilor, poate fi identificată o tulburare de bază: 14% au fost în perioada postpartum, 15% au avut poliartrită reumatoidă, 12% au avut tumori maligne, 10% au avut lupus, 10% au avut reacții medicamentoase, 8% au avut boli dermatologice, 8% au avut alte boli autoimune, 7% au avut tulburări respiratorii cronice, 5% au primit transfuzii multiple, iar 11% au avut alte boli sistemice cronice (3).
Inhibitorul factorului VIII este un autoanticorp din clasa IgG. Nu este clar modul în care acest anticorp întrerupe cascada coagulării, dar poate împiedica legarea factorului VIII la fosfolipide, care este important în activarea factorului X (1).
În general, pacienții cu hemofilie A dobândită se prezintă cu hematoame sau echimoze mari după traumatisme relativ minore. Ei pot avea colecții mari de sânge retroperitoneal, așa cum avea pacienta noastră, care apăsa pe ureterul stâng, sau pot avea hemoragii gastrointestinale sau intracraniene. În unele cazuri, sângerarea în spațiul restrâns al unei extremități poate produce un sindrom de compartiment, care este una dintre complicațiile severe ale acestei afecțiuni (1).
În contrast cu pacienții care au hemofilie A ereditară, pacienții cu forma dobândită au rareori hematofroze (1). Pacientele care dezvoltă hemofilie A în perioada postpartum se prezintă de obicei între 1 și 4 săptămâni după naștere. Dezvoltarea inhibitorului este mult mai frecventă în asociere cu prima sarcină a unei femei. În general, dacă o pacientă postpartum este diagnosticată și primește un tratament adecvat pentru această afecțiune, ea nu recidivează în timpul sarcinilor ulterioare.
Tratamentul constă în produse sanguine pentru a înlocui pierderile de sânge, precum și în factori de coagulare și imunosupresoare. În timp ce concentratul de factor VIII uman poate părea o alegere logică pentru tratament, acesta poate fi periculos în cazul pacienților care sunt „high responders” – al căror sistem imunitar răspunde la perfuzia de factor VIII prin creșterea nivelului de anticorpi și, astfel, înrăutățind situația. Din acest motiv, un produs derivat din animale, factorul VIII porcin, a fost utilizat pentru a ajuta la menținerea capacității de coagulare a pacienților în timp ce alte tratamente sunt folosite pentru a opri producția de anticorpi. Înainte de a administra factorul VIII porcin, trebuie să se stabilească dacă anticorpii pacientului nu reacționează încrucișat cu factorul VIII de origine animală. Acest tratament funcționează de obicei cel mai bine în cazul pacienților care au titruri de anticorpi care sunt <50 unități Bethesda.
De asemenea, sunt disponibile în prezent și concentratele de complex protrombinic (de exemplu, Konyne, Autoplex T), o combinație de factori de coagulare care conține forme activate ale factorilor X și VII și astfel ocolește brațul intrinsec inhibat al cascadei (4). Deoarece pacientul primește factori de coagulare activați, există riscul de a converti pacienții la o stare trombotică, astfel încât aceștia trebuie monitorizați pentru semne de coagulare intravasculară diseminată sau tromboză venoasă profundă.
Un alt tratament care este disponibil este o formă recombinantă a factorului VIIa (NovoSeven). Se crede că aceasta reacționează cu factorul tisular și astfel activează factorul X, stimulând cascada comună a coagulării și ocolind brațul intrinsec, care este inhibat (5).
În ceea ce privește imunosupresoarele, se administrează steroizi și, în cele mai multe cazuri, chimioterapie citotoxică, similar cu tratamentul altor afecțiuni mediate de autoimunitate. În plus, imunoglobulina intravenoasă a fost utilizată cu un oarecare succes. La fel ca în multe cazuri în care se utilizează imunoglobulina intravenoasă, mecanismul exact de acțiune este neclar. Cu toate acestea, se crede că anticorpii anti-idiotipici sunt prezenți în imunoglobulina umană grupată care neutralizează inhibitorul dobândit (1).
Plasmafereza și schimbul de plasmă nu sunt utile în tratamentul acestei afecțiuni. Inhibitorul factorului VIII face parte din clasa de autoanticorpi IgG, iar plasmafereza nu este eficientă în tratarea proceselor mediate de IgG, deoarece cea mai mare parte a IgG este prezentă în spațiul extravascular și, prin urmare, nu este eliminată eficient prin schimbul de plasmă.
Majoritatea pacienților primesc o combinație a acestor tratamente. Într-un studiu recent, durata mediană a inhibitorului pacientului a fost de 18 până la 27 de luni, deși unii pacienți au eliminat inhibitorul în 6 până la 12 luni (6).
Pacienta discutată mai sus a primit transfuzii de sânge și factor VIII înainte de intervenția chirurgicală în încercarea de a-și normaliza PTT-ul. Acest lucru a ajutat inițial, dar a devenit mai puțin eficient cu transfuzii continue, iar ea a fost dusă la operație. Ea a fost apoi transferată la BUMC pentru continuarea tratamentului. I s-a administrat o doză mare de steroizi și a primit ciclofosfamidă intravenoasă. În plus, a primit NovoSeven prin perfuzie intravenoasă la fiecare 2 ore până când starea ei s-a stabilizat. Anticorpii ei nu au reacționat cu factorul VIII porcin, astfel încât aceasta a fost o posibilă opțiune de tratament, dar nu a fost necesară în acest caz.
Hematomul retroperitoneal nu a produs efecte clinice semnificative, iar tomografiile computerizate ulterioare au arătat o scădere a dimensiunii sale.
Pacienta a continuat să aibă niște cheaguri vaginale, iar bilanțul a evidențiat o extravazare activă din 2 ramuri ale arterei iliace interne stângi. Au fost consultați radiologii intervenționiști, care au reușit să embolizeze vasele și să oprească sângerarea.
Valorile de laborator ale pacientei s-au îmbunătățit: PTT a revenit aproape la intervalul normal, hematocritul a rămas stabil, titrurile seriale ale inhibitorului au arătat scăderea inhibitorului de la 4 unități Bethesda la niciunul, iar nivelul factorului VIII a crescut de la 7% la 17%. A primit o a doua doză de ciclofosfamidă și a fost externată la 3 săptămâni de la transferul la BUMC, adică la un total de 7 săptămâni de la naștere. A fost menținută pe prednison ca pacient extern. La o vizită la cabinet câteva săptămâni mai târziu, s-a observat că inhibitorul revenise, iar pacienta a fost readmisă pentru scurt timp pentru a primi imunoglobulină intravenoasă și chimioterapie suplimentară (vincristină). Au trecut acum 4 luni de la data nașterii, iar pacienta și copilul se simt bine.