49.1.1.2.2 Alterarea RAAS în sistemul cardiovascular
RAAS la fetușii sănătoși este de importanță critică pentru funcțiile cardiovasculare fetale, dezvoltarea organelor și menținerea presiunii arteriale fetale.53 Aproape toate componentele RAAS, inclusiv renina, ACE, AT1R și AT2R, au fost găsite în inima și vasculatura în curs de dezvoltare. RAAS local are o importanță critică pentru controlul inimii și al vascularizației în perioada prenatală și pentru patogeneza bolilor cardiovasculare.1,53 Cu toate acestea, au existat informații limitate cu privire la faptul dacă RAAS local este legat de malformațiile sistemului cardiovascular în timpul dezvoltării fetale. Faptul că RAAS reglează mai multe evenimente celulare cheie, cum ar fi proliferarea și apoptoza, sugerează cu tărie că RAAS joacă un rol important în dezvoltarea cardiovasculară.
În timpul dezvoltării inimii, Ang II mediază modelele de buclă dextrală ale embriogenezei cardiace prin intermediul AT1R. Deleția AT1R duce la o reducere a raportului inimă/greutate corporală și la modificări atrofice ale miocardului, cu reducerea fluxului coronarian și scăderea presiunii sistolice ventriculare stângi.53 RAAS este indispensabil pentru dezvoltarea vasculaturii.54,55 Anumite defecte sau malformații apar dacă lipsesc componentele RAAS.54,56 Supraexprimarea AT2R atenuează formarea neointimală și reglează negativ sinteza ADN-ului în aorta în curs de dezvoltare.55 În timpul vasculogenezei prenatale, AT1R contribuie la diferențierea celulelor netede vasculare prin reglarea ascendentă a markerilor moleculari, cum ar fi α-actina musculară netedă și lanțul greu al miozinei. În general, AT1R și AT2R pot regla sinergic dezvoltarea vasculaturii în timpul perioadelor prenatale.54,55
În comparație cu studiile extinse privind relația dintre RAAS și sistemul cardiovascular la adulți, investigațiile legate de reglarea cardiovasculară mediată de RAAS la făt sunt limitate. Cu toate acestea, dezvoltarea RAAS în modele normale și anormale înainte de naștere a atras o atenție considerabilă. Tot mai multe dovezi au sugerat că modificările în expresia RAAS în timpul sarcinii pot afecta tensiunea arterială fetală57,58 (Fig. 49.2). Infuzia intravenoasă de Ang I sau Ang II la fetușii de ovine aproape de termen și prematur poate produce o creștere a presiunii arteriale sistolice, diastolice și medii.57,58 Aplicarea intravenoasă de Ang I crește semnificativ tensiunea arterială fetală, însoțită de o creștere a arginin vasopresinei plasmatice fetale la ovine.57 Injecția intracerebroventriculară de Ang II poate crește semnificativ presiunea arterială medie fetală și poate scădea frecvența cardiacă la aproape de termen.59 Aplicarea de losartan intracerebroventricular suprimă în mod semnificativ creșterea tensiunii arteriale fetale indusă de infuzia intravenoasă de Ang II.59 Aceste rezultate demonstrează că Ang II este esențială în controlul răspunsurilor cardiovasculare fetale și joacă un rol central pentru RAAS prin intermediul căii AT1R în controlul tensiunii arteriale fetale.
Fig. 49.2. Efectele angiotensinei asupra tensiunii arteriale fetale in utero. Ang I, angiotensină I; Ang II, angiotensină II; AVP, arginină vasopresină.
Aceste linii de dovezi oferă o perspectivă asupra modului în care RAAS local din sistemele cardiovasculare poate fi modificat de insultele prenatale, inclusiv malnutriția maternă, expunerea la glucocorticoizi și hipoxia.60-62 Un număr de studii epidemiologice și experimentale demonstrează că o nutriție deficitară în timpul sarcinii crește riscurile cardiovasculare pentru descendenți în viața ulterioară. Atunci când oilor li s-a redus cu 50% aportul nutritiv matern în ultimele 30 de zile de sarcină, tensiunea arterială fetală a fost mai mare, iar răspunsurile tensiunii arteriale fetale la aplicarea de Ang II au fost, de asemenea, mai mari.63 În arterele femurale izolate, curba de răspuns la noradrenalină a fost redusă la fetușii ale căror mame au fost restricționate în proteine.64 Restricția nutrițională maternă modifică, de asemenea, expresia genică a RAAS în inima fetală.60,65 La fetușii expuși la malnutriție maternă, aceștia au prezentat niveluri scăzute de AT1R și AT2R în ventriculul stâng.65 La șobolanii care au fost supuși la restricție proteică prenatală au fost observate o tensiune arterială crescută și o expresie genetică modificată a componentelor cheie ale RAAS în ventriculul stâng.60 Astfel, subnutriția fetală poate altera substanțele bioactive locale asociate RAAS, contribuind, cel puțin parțial, la dezvoltarea remodelării cardiace și vasculare și la creșterea tensiunii arteriale.
Tratarea oilor gestante cu betametazonă crește semnificativ tensiunea arterială medie fetală.66 Pentru a determina dacă betametazona prenatală modifică reactivitatea vasculară, contracția izometrică a fost evaluată în arterele coronare cu endoteliu intact, izolate de la oile fetale la 121 până la 124 de zile de gestație.61 Vasele coronare de la fetușii tratați cu betametazonă au prezentat răspunsuri maxime îmbunătățite la Ang II, însoțite de o creștere a expresiei AT1R în arteră. Aceste constatări indică faptul că expunerea antenatală la betametazonă sporește vasoconstricția coronariană la Ang II prin creșterea selectivă a expresiei AT1R din artera coronară. Nivelurile moderat ridicate de cortizol matern la sfârșitul gestației determină mărirea inimii oilor fetale, însoțită de creșterea AT2R și scăderea AT1R,67 sugerând că mărirea inimii fetale indusă de glucocorticoizi poate fi prin intermediul RAAS.
Au fost testate și efectele altor insulte prenatale, cum ar fi o dietă bogată în sare și hipoxia asupra RAAS în sistemul cardiovascular fetal.62 În urma expunerii la un nivel ridicat de sare, în inima fetală se observă miofibrile dezorganizate și pierderea cristei mitocondriale; Ang II și AT1R cardiac fetal sunt crescute, în timp ce AT2R nu este afectat. Aceste constatări sugerează o relație între dietele bogate în sare în timpul sarcinii și modificările de dezvoltare ale RAAS cardiac.62 În plus, hipoxia prenatală poate crește în mod semnificativ contracțiile vasculare mediate de Ang II în aortele toracice fetale la rozătoare, asociate cu modele de expresie modificate ale receptorilor Ang II.62 Împreună, modificările funcționale ale RAAS cardiovascular sau cardiac pot influența dezvoltarea vasculară și tensiunea arterială la fetuși și nou-născuți și pot duce la modificări moleculare în țesutul cardiac și vascular fetal care pot avea impact pe termen lung.