Anormalidades del metabolismo de la hormona tiroidea durante la enfermedad sistémica: El síndrome de T3 baja en diferentes contextos clínicos

4.1. La privación calórica

Los cambios en los niveles de TH durante el ayuno prolongado están relacionados con dos factores principales: los cambios en el gasto energético basal y los niveles de leptina.

Durante la privación calórica, se cree que la caída de la T3 sérica es una respuesta adaptativa dirigida a ahorrar energía y proteínas para soportar un estímulo de estrés agudo . Es el resultado de la inhibición periférica del metabolismo de la T4 y de la disminución de la respuesta de la TSH a la TRH hipotalámica. Se ha demostrado que en una dieta hipocalórica se produce un descenso de los niveles de T3, con un aumento transitorio simultáneo de la T4 libre . Se observa un aumento de la rT3 en las dos primeras semanas, seguido de una normalización posterior . La normalización de los niveles de rT3 se produjo en paralelo a la disminución de las concentraciones de T3 . La elevación de los niveles séricos de rT3 está relacionada con la disminución del catabolismo por las deiodinasas y no con el aumento de la producción a partir de T4 . El descenso de T3 es el resultado de una menor conversión a partir de T4. La disminución de la disponibilidad de ATP durante el ayuno podría perjudicar la captación de T4 por el hígado, así como la desiodinización periférica. La T4 total y libre están dentro de las concentraciones normales.

Evidencias más recientes muestran que, además de una disminución de la conversión de T4 en T3 durante el ayuno, se observa una supresión del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides . La leptina es un factor importante en este sentido, ya que sus niveles disminuyen al mismo tiempo que la pérdida de peso. Se ha demostrado que la leptina estimula la secreción de TSH, y este hallazgo puede ayudar a explicar el aumento de los niveles de TSH que se encuentra a menudo en los individuos obesos . Los pacientes que tienen un receptor de leptina defectuoso debido a mutaciones genéticas muestran una secreción hormonal pituitaria reducida, con un retraso en la pubertad y una secreción de TSH disminuida. La prevención de la caída de los niveles de leptina mediada por la inanición mediante la administración de leptina exógena puede atenuar significativamente las anomalías encontradas en los niveles de TH en esta situación . Parece que en los seres humanos, a diferencia de lo que se observa en los modelos animales, es necesario un nivel sérico mínimo de leptina para una función hipofisaria adecuada y el mantenimiento de la leptina por encima de este umbral previene la caída de los niveles de la hormona tiroidea así como de otros ejes hormonales que se observa habitualmente durante el ayuno prolongado . Por otra parte, algunos modelos animales recientes de NTIS han demostrado que la actividad de la D3 intrahepática está aumentada independientemente de la función nerviosa autonómica .

4.2. Infección por VIH

La infección por VIH y la ENT están relacionadas no sólo por el estado de infección crónica, sino también por el estado catabólico resultante de la propia enfermedad y sus infecciones oportunistas . Se encuentra un descenso de los niveles séricos de T3 hasta en el 20% de los pacientes portadores del virus y en el 50% de los que albergan una infección oportunista . Algunas particularidades son distintivas de este grupo de pacientes. Los niveles de T3 más bajos, junto con los niveles de TBG elevados, se observan a menudo en esta población. Además, los niveles de TBG aumentan a medida que la enfermedad progresa, pero los pacientes con mal pronóstico suelen tener niveles inalterados . Otro hallazgo interesante, característico de esta población, son los niveles bajos de rT3 . La rT3 baja suele elevarse a niveles normales tras la hospitalización debido a las infecciones oportunistas .

Hay varios escollos distintos de la NTIS que pueden coexistir en un paciente con infección por el VIH cuando se analizan los resultados de las pruebas de función tiroidea, como la infiltración tiroidea por patógenos oportunistas (por ejemplo, P. jirovecii), la pérdida de peso, los medicamentos y el síndrome de reconstitución inmunitaria . La prevalencia de anticuerpos antitiroideos, aunque es baja, aumenta tras el tratamiento y la consiguiente reconstitución inmunitaria y puede ser un posible factor de confusión . Las anomalías de la función tiroidea son más frecuentes en los pacientes bajo tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). La anomalía más común es el hipotiroidismo subclínico y la FT4 es más baja en comparación con los sujetos de control. En un estudio, el TARGA y en particular el uso de estavudina se asociaron con el hipotiroidismo subclínico.

La pérdida de peso es común en los pacientes con VIH y un estudio encontró que los pacientes más desnutridos presentaban la T3 sérica más baja. Los pacientes son, por regla general, clínicamente eutiroideos y las anomalías en los niveles de hormonas tiroideas son probablemente un reflejo de la gravedad de la enfermedad .

4.3. Enfermedades cardíacas

Las hormonas tiroideas son importantes moduladores de varias funciones cardíacas como la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco, la resistencia vascular sistémica y el inotropismo . Las anomalías en los niveles de hormonas tiroideas se observan con frecuencia en situaciones de isquemia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva y después de la cirugía de bypass.

En los casos de infarto agudo de miocardio, se ha notificado un descenso de los niveles de T3, T4 y TSH y un aumento de rT3. La relación rT3/TT3 es proporcional a la gravedad del caso . Las formas totales y libres de T3 también son bajas después de un paro cardíaco causado por isquemia en comparación con los pacientes con infarto de miocardio no complicado. Además, los pacientes que sufrieron una parada cardíaca más prolongada mostraron niveles de TT3 y FT3 más bajos que los que tuvieron un tiempo de reanimación más corto . Además, las pruebas de la función tiroidea se normalizan después de dos semanas en los pacientes que se recuperan completamente . El estrés oxidativo probablemente desempeña un papel importante en la fisiopatología de las anomalías de la hormona tiroidea en la isquemia miocárdica aguda, ya que un pequeño ensayo clínico demostró la capacidad de un medicamento antiinflamatorio para prevenir la NTIS en este contexto.

En la insuficiencia cardíaca congestiva, la prevalencia de la NTIS es de alrededor del 18%, pero puede llegar al 23% . Los pacientes con puntuaciones de gravedad más altas suelen desarrollar anomalías más pronunciadas en las pruebas de función tiroidea que los menos sintomáticos. Las concentraciones bajas de T3 se asociaron con mayores tasas de mortalidad en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca, y las concentraciones de T3 libre en suero fueron predictores más fuertes de mortalidad que los factores de riesgo establecidos, como el colesterol LDL, la edad y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Los niveles de T3 se correlacionaron con el sistema de clasificación de la New York Heart Association

4,4. Enfermedades renales

El riñón tiene un papel importante en el metabolismo y la excreción de las hormonas tiroideas. Por lo tanto, no es sorprendente que las enfermedades renales puedan causar anomalías en el eje de las hormonas tiroideas .

En el síndrome nefrótico, cuando la proteinuria es superior a 3 g/24 horas con hipoalbuminemia, hipercolesterolemia y edema concomitantes, las concentraciones séricas de T3 son bajas. La pérdida urinaria de TBG, entre otras proteínas, podría justificar tales alteraciones. Sin embargo, en pacientes con síndrome nefrótico pero con función renal conservada, las concentraciones de TBG están dentro de los límites normales, disminuyendo sólo cuando hay deterioro de la función renal . La T3 inversa suele ser normal, lo que contrasta con otras situaciones de SNTI en las que la rT3 suele estar elevada . La T3 y la T4 libres suelen ser normales y la suplementación con hormonas tiroideas se reserva sólo para situaciones de aumento de la TSH, como consecuencia de una pérdida urinaria excesiva de hormonas tiroideas, o si existe una T4 baja por el uso de corticoides a dosis altas para el tratamiento del síndrome nefrótico .

En los casos de enfermedad renal terminal, la pérdida casi completa de la filtración renal altera el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y provoca anomalías en el metabolismo periférico de las hormonas tiroideas . Al igual que en otras situaciones clínicas en las que se producen NTIS, se observa una disminución de la conversión de T4 en T3 con el consiguiente descenso de la T3 sérica . De forma similar a lo que se observa en la insuficiencia cardíaca congestiva, los niveles bajos de T3 en suero predicen la mortalidad en pacientes sometidos a hemodiálisis . Los niveles séricos de rT3 suelen ser normales, como en los casos de síndrome nefrótico, y la conversión de T4 en rT3 no se modifica. La T4 total y libre suelen estar dentro de los rangos de referencia o ligeramente disminuidos. La T4 libre puede estar ligeramente elevada en situaciones de uso de heparina para evitar la coagulación de la sangre en la máquina de hemodiálisis . La hemodiálisis no corrige los desequilibrios hormonales tiroideos de la insuficiencia renal, pero esto puede conseguirse con el trasplante renal .

4.5. Enfermedad hepática

La función hepática normal es esencial para un adecuado metabolismo de las hormonas tiroideas. El hígado es el principal órgano responsable de la conversión de T4 en T3 (por la acción de la deiodinasa tipo 1), de la síntesis de TBG, de la captación de T4 y de la liberación secundaria de T4 y T3 a la circulación. Las anomalías en las hormonas tiroideas séricas se encuentran con frecuencia en casos de cirrosis, hepatitis aguda y enfermedad hepática crónica.

En los casos de cirrosis, el hallazgo más común es un nivel bajo de TT3 y FT3 concomitante a un nivel elevado de rT3. La relación TT3/rT3 en suero está inversamente asociada a la gravedad de la enfermedad . La T4 libre puede estar aumentada, mientras que la TT4 puede estar disminuida debido a una baja síntesis de TBG y albúmina. La TSH suele ser normal o estar ligeramente aumentada, pero los pacientes tienen una presentación clínica eutiroidea.

Las alteraciones encontradas en la hepatitis aguda son diferentes de otras formas de enfermedad hepática. La elevación de la TBG es consecuencia de su liberación hepática como proteína de fase aguda. En consecuencia, la T3 y T4 totales suelen estar elevadas, mientras que la forma libre de las hormonas tiroideas se mantiene dentro del rango normal. Puede encontrarse una leve elevación de la rT3, mientras que la TSH suele ser normal.

En las enfermedades hepáticas crónicas los desequilibrios de las hormonas tiroideas se parecen más a los de la hepatitis aguda que a los encontrados en la cirrosis hepática. Ejemplos de enfermedades hepáticas estudiadas son la cirrosis biliar primaria y la hepatitis autoinmune. En ellas, los niveles séricos de TBG son elevados, al igual que los de TT4 y TT3. Sin embargo, la FT3 y la FT4 séricas son bajas . Las dificultades en la evaluación de las hormonas se deben a que ambas afecciones tienen una base autoinmune y se justifica la exclusión de la tiroiditis autoinmune. Cabe destacar que las anomalías de las hormonas tiroideas encontradas en estas enfermedades no se asocian con el pronóstico.

4.6. Enfermedades respiratorias

Algunos autores han encontrado evidencia de NTIS en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Karadag y otros, en un estudio en el que participaron 83 pacientes en situación clínica estable, 20 con exacerbaciones agudas y 30 individuos sanos, observaron que los pacientes con enfermedad estable tenían niveles de FT3 un 25% más bajos que los voluntarios sanos, sin diferencias en la TSH o la FT4. El descenso de los niveles de FT3 se asoció a un aumento de la interleucina 6 y del factor de necrosis tumoral alfa. Las exacerbaciones agudas conducen a un mayor descenso de los niveles de FT3 y a una pequeña disminución de los niveles de TSH, todos los cuales volvieron a los niveles basales tras la estabilización clínica.

Durante la infección por tuberculosis, un estudio demostró que los niveles de T3 son bajos en más del 50% de los pacientes, sin cambios en los niveles de TSH, T4 o TBG sérica. Tras un breve periodo de tratamiento, los niveles de T3 se restablecieron a la normalidad y los niveles de TBG aumentaron a niveles supernormales en comparación con un grupo de control que tomaba tratamiento profiláctico . Aunque esto podría haberse atribuido a una hepatitis inducida por el fármaco, sólo se diagnosticó esta afección a un paciente.

4.7. Diabetes Mellitus

Se han demostrado alteraciones del eje hormonal tiroideo en pacientes con diabetes mellitus (DM). Algunos autores han encontrado una disminución de la TT3 sérica y, en unos pocos casos, de la TT4, concomitante con un aumento de la rT3 y una TSH baja o inapropiadamente normal. Se han encontrado anomalías comparables en pacientes con DM de tipo 1, especialmente en presencia de un mal control glucémico, como reflejan los mayores niveles de hemoglobina glicosilada . Se encontraron correlaciones similares en pacientes con DM tipo 2, especialmente cuando la hemoglobina glicosilada era superior al 12%.

Un interesante estudio realizado por Kabadi en pacientes con DM tipo 2 recientemente diagnosticada y hemoglobina glicosilada superior al 108% encontró niveles elevados de rT3 y bajos de T3, pero estas anomalías se revirtieron por completo al restablecer un buen control metabólico.

Como tanto la DM tipo 2 como la ENT presentan una fuerte patogénesis inflamatoria, no es sorprendente que la inflamación subclínica presente en la obesidad y la DM tipo 2 se correlacione con los niveles séricos de hormonas tiroideas. Un trabajo reciente ha demostrado que la rT3, el perímetro de la cintura y la proteína C reactiva de alta sensibilidad estaban interrelacionados en pacientes con DM tipo 2 . En otro estudio, en un subgrupo de pacientes con DM tipo 2, la rT3 sérica estaba elevada sólo en aquellos con enfermedad cardiovascular previa, como angina o ictus. Estos fueron también los pacientes que mostraron el mayor aumento de los niveles de hs-CRP . En ambos estudios, no se encontró ninguna relación entre la HbA1c y las hormonas tiroideas. Por lo tanto, el mal control glucémico podría no ser el único responsable de las anomalías de las hormonas tiroideas en los pacientes con DM. De hecho, un estudio reciente descubrió que las anomalías en las relaciones FT4/rT3 y FT3/rT3 en pacientes con diabetes de tipo 1 y 2 estaban relacionadas con concentraciones séricas más elevadas de marcadores proinflamatorios asociados a la NTIS, como la IL-6 , mientras que la HbA1c estaba relacionada con una mayor FT4/FT3 sólo en pacientes con diabetes de tipo 1. Los datos sugieren que en la diabetes mellitus el principal proceso fisiopatológico puede estar relacionado con la actividad anormal de la deiodinasa. Las anomalías en la deiodinasa de tipo 2 se han relacionado con una mayor incidencia de diabetes de tipo 2 y un aumento de la resistencia a la insulina.

4.8. Enfermedades psiquiátricas

Las anomalías en los perfiles de hormonas tiroideas no son infrecuentes en pacientes con enfermedades psiquiátricas, especialmente si se requiere hospitalización. Los principales trastornos asociados a la ENIT en estos pacientes son el trastorno de estrés postraumático, la esquizofrenia y la depresión mayor . Los trastornos psiquiátricos son únicos en el sentido de que presentan niveles elevados de T3 y/o TSH, a diferencia de los niveles bajos de hormonas tiroideas y TSH que se encuentran en otras enfermedades agudas y crónicas.

En el trastorno de estrés postraumático, los pacientes pueden presentar aumentos leves de los niveles séricos de T3 total, pero la FT3, FT4 y TSH suelen ser normales . En los ingresados por psicosis grave, aproximadamente 1 de cada 10 presentará anomalías de la función tiroidea . La más frecuente es la elevación de T4 y TSH, simulando el perfil de los pacientes con tumores hipofisarios productores de TSH o con resistencia a la hormona tiroidea. Al contrario de lo que ocurre en estas dos últimas condiciones, las hormonas tiroideas y la TSH suelen normalizarse espontáneamente en 7 a 10 días en la psicosis aguda y se recomienda un enfoque conservador cuando se evalúan estos pacientes.

Los pacientes con depresión mayor pueden tener concentraciones de TSH y T4 dentro del rango normal, aunque mostrando niveles más altos cuando se comparan con los controles emparejados, así como niveles bajos de TSH estimulada por TRH . Estos pueden ser el resultado de una expresión disminuida del ARNm de la TRH en el hipotálamo.

5. Tratamiento

El tratamiento de las anomalías de la hormona tiroidea en pacientes con NTIS es tan controvertido como su interpretación fisiológica. Se dispone de pocos estudios clínicos para evaluar la sustitución de la hormona tiroidea en esta situación y casi todos se realizaron en pacientes críticos.

Un estudio evaluó los efectos de la sustitución con 150 mcg/día de tiroxina en cuatro dosis divididas en 2 días en pacientes con insuficiencia renal aguda. La única diferencia encontrada fue en los niveles de TSH y el grupo tratado mostró una mayor mortalidad .

De especial interés son los estudios realizados en pacientes con cardiopatías sometidos a revascularización coronaria, que mostraron aumentos del gasto cardíaco y menor necesidad de vasopresores durante la recuperación, pero ningún otro efecto . Los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada respondieron a la administración de T3 con descensos de la norepinefrina sérica, la aldosterona y el péptido natriurético auricular, así como una disminución de la frecuencia cardíaca y una mejora de la función ventricular izquierda sin efectos secundarios importantes . Cabe destacar que el tratamiento de la inflamación sistémica también puede prevenir las anomalías típicas de la ENIT, como se demostró en un estudio reciente en pacientes con isquemia miocárdica aguda.

La sustitución de la hormona tiroidea en la ENIT evita la elevación de la TSH que se espera en la fase de recuperación de la enfermedad original . Dado que la disminución de la conversión de T4 a T3 está presente en la mayoría de los casos de NTIS, algunos autores han defendido que si el tratamiento está justificado, debe incluir T3 o una combinación de T4 y T3 .

Es posible que el tratamiento en situaciones agudas en las que se cree que la disminución de T3 es una respuesta adaptativa adecuada al estrés sea perjudicial, mientras que la sustitución de la hormona tiroidea en condiciones de baja T3 crónica puede ser beneficiosa, especialmente en pacientes con enfermedades cardíacas. Sin embargo, cabe destacar que no existen ensayos clínicos controlados y aleatorizados que evalúen los efectos de la administración de suplementos de hormona tiroidea en dichas situaciones y, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento de estos pacientes.

6. Conclusión y perspectivas futuras

Las anomalías de la hormona tiroidea que caracterizan a la NTIS en diferentes entornos clínicos son complejas y tienen un origen multifactorial. Existe una considerable variación en la presentación laboratorial, dependiendo de la enfermedad de origen. Como se observa en los pacientes con enfermedades agudas y más graves, la intensidad de los desequilibrios de la hormona tiroidea en los pacientes con enfermedades crónicas representa la gravedad de la enfermedad subyacente y mantiene una íntima correlación con el pronóstico en la mayoría de los casos. La sustitución de la hormona tiroidea en estos pacientes sigue siendo muy discutible, ya que la mayoría de los estudios se realizaron en pacientes con exacerbaciones agudas. Los pacientes con cardiopatías tienen más probabilidades de beneficiarse de dicho tratamiento, pero esto debe confirmarse en ensayos clínicos con la potencia adecuada. Los tratamientos dirigidos a otros aspectos de la ENT, como la inflamación sistémica, pueden mostrar beneficios en la prevención de la aparición de anomalías de la hormona tiroidea y también justifican una mayor investigación.

7. Caso clínico

Un paciente varón, de 61 años, tratado por insuficiencia cardíaca congestiva desde 2008 debido a un infarto de miocardio, había experimentado durante los últimos 6 meses un empeoramiento progresivo de la disnea y el edema de las extremidades inferiores, a pesar de la optimización frecuente de su medicación. La investigación de laboratorio para su empeoramiento de los síntomas reveló una TSH de 4,3 UI/L (RV: 0,5-4,5 UI/L), T4 libre 21 pmol/L (RV 10-23 pmol/L), y T3 libre 2,5 pmol/L (RV 3,5-6,5 pmol/L). La ecocardiografía mostró un corazón dilatado, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 28% y una hipertensión pulmonar moderada. Era fumador desde hacía 30 años y había dejado de fumar 10 años antes. Otras comorbilidades relevantes eran la hipertensión y la hipercolesterolemia. Su panel de lípidos y su perfil de presión arterial ambulatoria estaban dentro de los objetivos. Su médico le remitió para la evaluación de un posible hipotiroidismo que pudiera estar contribuyendo al deterioro de la función cardíaca, así como para la evaluación del tratamiento.

La evaluación inicial dio como resultado anticuerpos antitiroideos negativos y una imagen de resonancia magnética de su hipófisis no reveló anomalías. La baja T3 libre concomitante con FT4 y TSH normales se interpretó como una forma de NTIS en este paciente y como un marcador de mal pronóstico dado el historial de insuficiencia cardíaca y los síntomas de rápida progresión en los últimos meses. Se consideró el tratamiento con T3, pero como no hay pruebas concluyentes de que el tratamiento con hormonas tiroideas pueda mejorar el estado o incluso la supervivencia, se decidió que estuviera en observación y se recomendó investigar más a fondo la causa de la descompensación cardíaca.

La angiografía coronaria no reveló nuevas obstrucciones y la paciente no tenía signos ni pruebas de laboratorio de infecciones. Finalmente, una tomografía computarizada reveló una embolia pulmonar como causa del empeoramiento de sus síntomas. El paciente fue ingresado para iniciar un tratamiento anticoagulante y mostró una mejora clínica progresiva hasta el alta 7 días después. Al finalizar el tratamiento anticoagulante, su disnea había vuelto a los niveles anteriores y la presión sistólica del ventrículo derecho estimada por ecocardiografía había mejorado. Se solicitó una nueva prueba de función tiroidea que mostró TSH 4,1 UI/L; FT4 17 pmol/L; y FT3 3,1 pmol/L. A pesar del aumento de la FT3 sérica tras el tratamiento de la embolia pulmonar, sus niveles se mantuvieron por debajo de los valores normales, probablemente debido a la insuficiencia cardíaca irreversible a largo plazo.

Intereses concurrentes

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo recibió financiación de la FAPESP (Fundación de Apoyo a la Investigación de Sao Paulo, subvención nº 2013/03295-1).