Is there a role for vagus nerve stimulation in the treatment of posttraumatic stress disorder?

Posttraumatická stresová porucha (PTSD) se rozvíjí u jedinců, kteří byli vystaveni traumatu a následně trpí distresem nebo funkčními poruchami po dobu nejméně 1 měsíce. Mezi příznaky patří pocity opětovného prožívání traumatické události, vyhýbání se připomínkám traumatu, zvýšená úzkost a vzrušení a negativní myšlenky nebo pocity. Nedávné přírodní katastrofy, masové střelby, teroristické útoky a obléhaná města přispívají ke globální zátěži posttraumatické stresové poruchy, která podle studie z roku 2017 postihuje 4-6 % světové populace , ačkoli většina traumat souvisí s nehodami a sexuálním nebo fyzickým násilím. Bohužel není znám žádný lék a současná léčba není účinná pro všechny pacienty. Pracovní skupina pro psychofarmakologii PTSD nedávno zveřejnila své konsenzuální prohlášení, v němž vyzývá k okamžitým opatřením k řešení krize v léčbě PTSD a uvádí tři hlavní problémy. Za prvé, americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil pro léčbu PTSD pouze dva léky (sertralin a paroxetin). Tyto léky snižují závažnost příznaků, ale nemusí vést k jejich úplnému ústupu. Druhá obava souvisí s polyfarmakoterapií. Pacientům s PTSD jsou předepisovány léky na každý z mnoha jedinečných a různorodých příznaků včetně úzkosti, potíží se spánkem, sexuálních dysfunkcí, deprese a chronické bolesti, přičemž empirické zkoumání lékových interakcí není dostatečné. Vysoká komorbidita mezi PTSD a závislostí představuje pro farmakoterapii další výzvu. Třetím velkým problémem je nedostatek pokroků v léčbě PTSD; od roku 2001 nebyly schváleny žádné nové léky .

Přesahující úlevu od symptomů, „zlatým standardem“ traumatologicky zaměřeného přístupu k léčbě patologie PTSD je expoziční terapie, kdy jsou pacienti vystaveni připomínkám traumatu, dokud se nenaučí spojovat tyto signály s bezpečím. Přestože existují dobré důkazy o účinnosti tohoto přístupu, ne všichni pacienti na terapii plně reagují . Expoziční terapie je závislá na procesu vyhasínání podmíněné vzpomínky na strach, která je překonána novou vzpomínkou, jež vzniká opakovanými expozicemi. Pacienti s úzkostnými poruchami a posttraumatickou stresovou poruchou vykazují poruchy ve schopnosti uhasit podmíněný strach , což může přispívat k rozvoji poruch a může bránit pokroku v terapii. Protože vzpomínka na trauma se neztrácí, ale naopak zlepšení prostřednictvím terapie závisí na nových naučených asociacích, které konkurují traumatickým asociacím, může se rovnováha obou vzpomínek časem změnit, což vede k relapsu . K dalším problémům patří obtížnost rozpoznat a uhasit strach ze všech podmíněných podnětů a vysoká míra odpadnutí , což není překvapivé vzhledem k tomu, že vyhýbání se je jedním z příznaků posttraumatické stresové poruchy.

Mnoho výzkumných laboratoří na zvířatech vyvinulo úsilí o vývoj doplňkových léčebných postupů, které by urychlily nebo posílily účinky terapie založené na expozici. Průkopnická práce Michaela Davise ukázala, že podávání kognitivního léku d-cykloserinu před vystavením potkanů neposíleným podmíněným narážkám zvyšuje extinkci , a on a jeho kolegové tento objev následně převedli do praxe, když zjistili, že d-cykloserin také zvyšuje účinky expoziční terapie u pacientů se specifickými fobiemi . Výsledky studií hodnotících účinky kognitivních zesilovačů jako doplňků expoziční terapie jsou však v případě posttraumatické stresové poruchy nejednotné . Možným vysvětlením je, že léky podávané před sezeními expoziční terapie představují riziko posílení negativních asociací, pokud expozice vyvolává úzkost. Byly vyzkoušeny anxiolytické léky na základě důkazů, že tyto léky by měly zlepšit snášenlivost a snížit úzkostnou reakci během expozice. Výsledky však ukazují, že anxiolytika nezvyšují účinky expoziční terapie . Jedním z vysvětlení je, že úzkostná reakce je pro úspěch expoziční terapie nutná, protože pacienti se musí naučit nebát se vlastní strachové reakce . Alternativou je, že stejně jako stres může posílit ukládání traumatických událostí, může úzkostná reakce posílit konsolidaci extinkční paměti . V souladu s tím mají anxiolytika tendenci zhoršovat konsolidaci paměti . Ideální doplněk by využil mechanismy, které posilují konsolidaci traumatických vzpomínek, aby podpořil stejně silné vzpomínky na extinkci, a to vše při současném obejití averzivní stresové reakce nebo vyhnutí se jí.

Nejnovější důkazy naznačují, že stimulace vagového nervu (VNS) může být prospěšným doplňkem terapií založených na expozici díky svému párovému posílení konsolidace paměti a nervové plasticity. Zájem o bloudivý nerv (10. lebeční nerv) jako neuromodulátor vychází z několika desetiletí výzkumu, který naznačuje, že bloudivý nerv slouží jako most mezi periferním autonomním nervovým systémem a mozkem. Signalizuje mozku v době zvýšené aktivity sympatiku a podporuje rychlé ukládání vzpomínek, které jsou důležité pro přežití . Jako součást parasympatického nervového systému působí aktivace bloudivého nervu proti sympatické stresové reakci.

VNS zlepšuje paměť u potkanů a lidí , což naznačuje, že spojení VNS s nevynuceným vystavením podmíněným narážkám může posílit konsolidaci extinkční paměti. V souladu s touto hypotézou jsme zjistili, že VNS zvyšuje extinkci podmíněného strachu u potkanů . Rozsáhlé důkazy naznačují, že VNS podporuje nervovou plasticitu, zejména pokud je spojena s tréninkem , a tento účinek zahrnuje modulaci VNS noradrenergního systému locus coeruleus . Pozorovali jsme účinky plasticity v dráze infralimbická prefrontální kůra – bazolaterální amygdala spojené s vymíráním po spojení VNS s expozicí nevynuceným podmíněným narážkám , což naznačuje, že vymírání podpořené VNS může být robustní, dlouhodobé a méně náchylné k relapsu. V nedávné studii jsme zjistili, že VNS také zvyšuje extinkci podmíněného strachu u krysího modelu PTSD. U těchto potkanů se projevuje mnoho biomarkerů a behaviorálních fenotypů, které jsou spojeny s PTSD, a co je důležité, jsou odolní vůči vymizení podmíněného strachu . Zjistili jsme, že podávání VNS během extinkčních sezení toto zhoršení extinkce zvrátilo a zabránilo návratu strachu. Potkani léčení VNS si také vedli lépe v testech úzkosti, vzrušení, vyhýbání se a sociálních interakcí o týden později, což naznačuje, že zvrácení poruchy extinkce se promítlo do zlepšení dalších příznaků PTSD . Kromě toho chronická nepárová VNS, která se používá při léčbě epilepsie a deprese, zlepšila výkon na Hamiltonově škále úzkosti u některých pacientů s úzkostnými poruchami , a snížila úzkostné chování u potkanů . Účinky VNS na extinkci se v našich studiích neprojevily, pokud se VNS podává 30 min až 1 h po tréninku . Samotná VNS tedy ke snížení reakce na strach nestačí . Tato zjištění naznačují, že VNS může snížit úzkost, ale pro zvýšení extinkce je nezbytná plasticita specifická pro párování a modulace paměti. Naše nedávná nepublikovaná zjištění naznačují, že potkani bezprostředně po podání VNS častěji zkoumají otevřená ramena zvýšeného plusového bludiště, což naznačuje, že VNS vyvolává akutní anxiolytický účinek. Kromě toho se hladiny kortikosteronu po testování ve zvýšeném plusovém bludišti významně zvýšily u potkanů, kterým byla podávána falešná léčba, ale takové zvýšení nebylo pozorováno u potkanů, kterým byla podávána VNS. Tato práce by měla být zopakována v jiných souvislostech, ale je to povzbudivý první krok k identifikaci doplňkové terapie, která může zlepšit snášenlivost a účinnost terapie založené na expozici.

V roce 1997 schválila americká FDA VNS jako metodu prevence záchvatů u pacientů s epilepsií rezistentní na léčbu a v roce 2000 pro léčbu deprese rezistentní na léčbu. Vagový nerv inervuje jádro solitárního traktu, které se promítá do locus coeruleus a dalších limbických a předmozkových korových oblastí . VNS zvyšuje hladiny monoaminů v mozku a locus coeruleus hraje roli v redukci záchvatů vyvolaných VNS . Současná klinická praxe VNS zahrnuje chirurgickou implantaci elektrody, která je připojena k levému krčnímu bloudivému nervu přes řez na krku. Elektroda je spojena vodičem, který je tunelem pod kůží připojen k pulznímu generátoru, který je podkožně implantován do hrudníku. Chirurgické komplikace, jako je infekce nebo postižení hlasivek, se vyskytují asi u 1 % pacientů . Méně invazivní přístupy ke stimulaci bloudivého nervu mohou být účinné. V 19. století vyvinul neurolog James Leonard Corning zařízení pro transkutánní stimulaci bloudivého nervu při stlačení krční tepny a pozoroval snížení frekvence a trvání záchvatů . Nejednalo se o kontrolované studie a Corning od tohoto přístupu upustil kvůli vedlejším účinkům, jako jsou závratě a synkopa; transkutánní VNS (t-VNS) však v poslední době znovu získává status klinického nástroje. Neinvazivní elektrickou stimulaci bloudivého nervu lze podávat transkutánně přes aferentní ušní větev nervu pomocí elektrod připnutých k oblasti ušního boltce. Při této t-VNS se elektrický podnět o intenzitě, která je vyšší než senzorická detekce, ale nižší než práh bolesti, aplikuje přes kůži do receptivního pole ušní větve. V nedávné studii zkoumající účinky t-VNS na vymizení podmíněného strachu u lidí byly pozorovány smíšené výsledky a klinický výzkum použití t-VNS je omezený, ale zdá se, že je bezpečný a dobře snášený . Transkutánní verze VNS může poskytovat výhody VNS bez rizik operace; t-VNS však zatím není zavedenou terapií a stanovení její účinnosti vyžaduje další zkoumání.

VNS je slibným doplňkem terapií založených na expozici, protože zvyšuje konsolidaci paměti a podporuje synaptickou plasticitu a zároveň tlumí sympatickou stresovou reakci. Ačkoli se VNS používá u lidí již více než dvě desetiletí, praxe jejího spojování s expoziční terapií nebyla u pacientů testována a mnoho otázek zůstává nezodpovězeno. Osmdesát procent krčních vláken levého bloudivého nervu jsou aferentní senzorická vlákna a v současné době probíhají preklinické studie, které zkoumají relativní podíl PNS versus CNS účinků VNS. Individuální rozdíly v nervu a ve stavu vzrušení mohou způsobit variabilitu účinků u lidských pacientů. Identifikace spolehlivého biomarkeru účinků VNS by byla přínosná pro přizpůsobení parametrů léčby u různých jedinců a lze ji využít k posouzení potenciální účinnosti méně invazivních metod stimulace bloudivého nervu, jako je t-VNS. V neposlední řadě zbývá určit, zda má VNS akutní anxiolytický účinek. Podle našeho modelu stimulace bloudivého nervu obchází sympatickou reakci na ohrožení, přičemž stále podporuje plasticitu a rychlou konsolidaci dlouhodobých vzpomínek. Úkolem bloudivého nervu v parasympatickém nervovém systému je zpomalit sympatickou reakci na stres. Některé důkazy naznačují, že chronická VNS snižuje úzkost u lidí a u potkanů. Pokud VNS dokáže okamžitě snížit úzkost, může, ale nemusí to být prospěšné pro terapie založené na expozici. Může narušit možnost uhasit strach z reakce na strach. Naopak může urychlit pokrok a zlepšit compliance tím, že během terapie přeruší spojení mezi expozicí traumatickým podnětům a podmíněnou reakcí strachu. V současné době probíhají studie s cílem zjistit, zda lze pomocí různých parametrů stimulace oddělit paměťové účinky VNS od anxiolytických účinků.

V kritických obdobích vývoje je mozek plastičtější než později v životě. Pod tlakem se však mozek dospělého člověka dokáže přizpůsobit. Rychle uložené, dlouhotrvající vzpomínky na emocionálně vzrušující události jsou příkladem robustní nervové plasticity, které lze v dospělém mozku dosáhnout. V roce 1890 William James napsal: „Zážitek může být emocionálně tak vzrušující, že téměř zanechá jizvu na mozkových tkáních“. Neuronální plasticita, která je základem traumatických vzpomínek, může být adaptivní a snižuje pravděpodobnost, že se nebezpečné chování bude opakovat. Příležitostně mají traumatické vzpomínky maladaptivní důsledky, které vedou k úzkostným nebo stresovým poruchám. Naším cílem je využít potenciál bloudivého nervu k řízení nervové plasticity během expoziční terapie a současně přerušit sympatickou reakci bojuj nebo uteč. Pokud se nám to podaří, využijeme mechanismů, které existují za účelem zanechání trvalého dojmu v mozku, abychom zhojili mozkové jizvy zanechané traumatem.

.