Existe um papel para a estimulação do nervo vago no tratamento do stress pós-traumático?

O stress pós-traumático (TEPT) desenvolve-se em indivíduos que foram expostos a traumatismos e, consequentemente, sofrem de angústia ou incapacidade funcional durante pelo menos 1 mês. Os sintomas incluem sentimentos de re-experiência do evento traumático, evitando lembretes do trauma, ansiedade e excitação aumentadas, e pensamentos ou sentimentos negativos. Os recentes desastres naturais, tiroteios em massa, ataques terroristas e cidades sitiadas aumentam a carga global do TEPT que, segundo um estudo de 2017, afecta 4-6% da população global, embora a maioria dos traumas esteja relacionada com acidentes e violência sexual ou física. Infelizmente, não há cura conhecida, e os tratamentos atuais não são eficazes para todos os pacientes. Um grupo de trabalho de psicofarmacologia do TEPT publicou recentemente sua declaração de consenso pedindo ação imediata para enfrentar a crise no tratamento do TEPT, citando três grandes preocupações. Primeiro, apenas dois medicamentos (sertralina e paroxetina) são aprovados pela FDA dos EUA para o tratamento do TEPT. Esses medicamentos reduzem a gravidade dos sintomas, mas podem não produzir remissão completa dos sintomas. A segunda preocupação está relacionada com a polifarmácia. Aos pacientes com TEPT são prescritos medicamentos para tratar cada um dos seus muitos e diversos sintomas únicos, incluindo ansiedade, dificuldade para dormir, disfunção sexual, depressão e dor crônica, com investigações empíricas insuficientes das interações medicamentosas. A alta comorbidade entre o TEPT e o vício proporciona outros desafios para as farmacoterapias. A terceira grande preocupação é a falta de avanços no tratamento do TEPT; não foram aprovados novos medicamentos desde 2001 .

Indo além do alívio dos sintomas, a abordagem “padrão-ouro” focada no trauma para tratar a patologia do TEPT é a terapia baseada na exposição, onde os pacientes são expostos aos lembretes do trauma até que aprendam a associar essas dicas com a segurança. Embora haja boas evidências de eficácia com esta abordagem, nem todos os pacientes respondem plenamente à terapia. A terapia de exposição depende do processo de extinção da memória condicionada do medo, que é superada por uma nova memória que se desenvolve através de exposições repetidas. Os pacientes com distúrbios de ansiedade e TEPT apresentam deficiências na sua capacidade de extinguir medos condicionados , o que pode contribuir para o desenvolvimento de distúrbios e pode interferir com o progresso da terapia. Como a memória do trauma não se perde, mas sim, as melhorias através da terapia dependem de novas associações aprendidas que competem com as associações traumáticas, o equilíbrio das duas memórias pode mudar com o tempo, levando a uma recaída. Outros desafios incluem a dificuldade em reconhecer e extinguir o medo de todos os estímulos condicionados, e uma alta taxa de abandono, o que não é surpreendente dado que evitar é um dos sintomas do TEPT.

Muitos laboratórios de pesquisa animal têm feito esforços para desenvolver tratamentos adjuvantes para acelerar ou melhorar os efeitos das terapias baseadas na exposição. O trabalho pioneiro realizado por Michael Davis mostrou que a administração da droga d-cycloserine antes de expor ratos a sinais condicionados não reforçados aumentou a extinção, e ele e seus colegas posteriormente traduziram a descoberta quando descobriram que a d-cycloserine também aumentou os efeitos da terapia de exposição em pacientes com fobias específicas. No entanto, os resultados de estudos que avaliam os efeitos dos intensificadores cognitivos como coadjuvantes da terapia da exposição são misturados no caso do TEPT. Uma possível explicação é que os medicamentos dados antes das sessões de terapia de exposição correm o risco de reforçar as associações negativas se a exposição produzir ansiedade. Foram experimentadas drogas anxiolíticas, baseadas em evidências de que essas drogas devem melhorar a tolerabilidade e reduzir a resposta à ansiedade durante a exposição. No entanto, os resultados indicam que os medicamentos ansiolíticos não aumentam os efeitos da terapia de exposição. Uma explicação é que a resposta de ansiedade é necessária para o sucesso na terapia de exposição, porque os pacientes devem aprender a não temer sua própria resposta ao medo . Alternativamente, assim como o estresse pode melhorar o armazenamento de eventos traumáticos, a resposta de ansiedade pode melhorar a consolidação da memória de extinção . Consistente com isso, os medicamentos ansiolíticos tendem a prejudicar a consolidação da memória. Um coadjuvante ideal seria o acesso aos mecanismos que melhoram a consolidação das memórias traumáticas a fim de promover memórias de extinção que são tão fortes quanto elas, contornando ou evitando a resposta ao estresse aversivo.

Evidências emergentes sugerem que a estimulação do nervo vago (SvN) pode ser um coadjuvante benéfico para as terapias baseadas na exposição através de seu emparelhamento específico de consolidação da memória e plasticidade neural. O interesse no nervo vago (o 10º nervo craniano) como neuromodulador vem de várias décadas de pesquisa indicando que o nervo vago serve como ponte entre o sistema nervoso autônomo periférico e o cérebro. Ele sinaliza o cérebro durante os momentos de maior atividade simpática, promovendo o rápido armazenamento de memórias que são importantes para a sobrevivência. Como parte do sistema nervoso parassimpático, a ativação do nervo vago contraria a resposta ao estresse simpático.

SVA melhora a memória em ratos e humanos , sugerindo que o emparelhamento do SVA com exposição não reforçada a sinais condicionados pode melhorar a consolidação da memória de extinção. Consistente com esta hipótese, descobrimos que o SBV aumenta a extinção do medo condicionado em ratos . Extensas evidências indicam que o SBV promove plasticidade neural, especialmente quando emparelhado com treinamento , e este efeito envolve modulação do SBV do locus coeruleus noradrenergic system . Observamos efeitos de plasticidade no córtex infralimbre pré-frontal associado à extinção – via amígdala basolateral após emparelhamento do SNV com exposição a sinais condicionados não reforçados , sugerindo que a extinção do SNV pode ser robusta, duradoura e menos suscetível a recidivas. Em um estudo recente, descobrimos que o SBV também aumentou a extinção do medo condicionado em um modelo de TEPT de rato. Estes ratos expressam muitos dos biomarcadores e fenótipos comportamentais que estão associados ao TEPT e, mais importante, são resistentes à extinção do medo condicionado. Descobrimos que a administração do VNS durante as sessões de extinção reverteu essa deficiência de extinção e impediu o retorno do medo. Os ratos tratados com SRA também tiveram melhor desempenho em testes de ansiedade, excitação, evitação e interações sociais 1 semana depois, indicando que a reversão do comprometimento de extinção se traduziu em melhorias em outros sintomas do TEPT. Além disso, o SBV crônico, não pareado, como é usado no tratamento da epilepsia e depressão, melhor desempenho na Escala de Ansiedade de Hamilton em alguns pacientes com distúrbios de ansiedade, e redução do comportamento de ansiedade em ratos. Os efeitos do SBV na extinção em nossos estudos não são vistos quando o SBV é administrado 30 min a 1 h após o treinamento. Portanto, o SBV por si só não é suficiente para reduzir a resposta ao medo. Esses achados sugerem que o SBV pode reduzir a ansiedade, mas a plasticidade específica do emparelhamento e a modulação da memória são necessárias para o aumento da extinção. Nossas descobertas recentes, não publicadas, indicam que é mais provável que os ratos explorem os braços abertos de um labirinto mais elevado imediatamente após receberem o SVA, sugerindo que o SVA produz um efeito ansiolítico agudo. Além disso, os níveis de corticosterona aumentaram significantemente em ratos tratados com farsa após testes no labirinto mais elevado, mas tal aumento não foi observado em ratos tratados com SvN. Este trabalho deve ser replicado em outros contextos, mas é um primeiro passo encorajador para identificar uma terapia adjunta que pode melhorar a tolerabilidade e eficácia em terapias baseadas na exposição.

A FDA dos EUA aprovou o SAV como um método para prevenir convulsões em pacientes com epilepsia resistente ao tratamento em 1997, e em 2000 para depressão resistente ao tratamento. O nervo vago inerva o núcleo do trato solitário, que se projeta para o locus coeruleus e outras áreas límbicas e corticais do cérebro. O VNS aumenta os níveis de monoaminas no cérebro e o locus coeruleus desempenha um papel na redução de convulsões induzidas pelo VNS . A prática clínica atual do SNV envolve o implante cirúrgico de um eletrodo que é ligado ao nervo vago cervical esquerdo através de uma incisão no pescoço. O eletrodo é conectado por um eletrodo que é tunelizado sob a pele a um gerador de pulsos que é implantado subcutaneamente no tórax. Complicações cirúrgicas, tais como infecção ou efeitos da corda vocal, ocorrem em cerca de 1% dos pacientes. Abordagens menos invasivas para estimular o nervo vago podem ser eficazes. No século XIX, o neurologista James Leonard Corning desenvolveu dispositivos para estimular o nervo vago transcutaneamente, enquanto comprimia a artéria carótida, e ele observou uma diminuição na frequência e duração das convulsões . Estes não foram estudos controlados e Corning abandonou a abordagem devido a efeitos colaterais como tonturas e síncope; entretanto, o SNV transcutâneo (SNV-t) recuperou recentemente o status de ferramenta clínica. A estimulação elétrica não-invasiva do vago pode ser administrada transcutaneamente através do ramo auricular aferente do nervo com os eletrodos cortados na região da concha do ouvido. Com este t-VNS o estímulo eléctrico, com uma intensidade que está acima da detecção sensorial mas abaixo do limiar da dor, é aplicado através da pele até ao campo receptivo do ramo auricular. Resultados mistos foram vistos em um estudo recente examinando os efeitos do t-VNS na extinção do medo condicionado em humanos e a pesquisa clínica sobre o uso do t-VNS é limitada, mas parece ser segura e bem tolerada. As versões transcutâneas do SVA podem fornecer os benefícios do SVA sem os riscos da cirurgia; entretanto, o SVA-t ainda não é uma terapia estabelecida e a determinação de sua eficácia requer mais investigação.

SVA mantém promessa como coadjuvante das terapias baseadas na exposição, pois melhora a consolidação da memória e promove a plasticidade sináptica enquanto amortece a resposta ao estresse simpático. Embora o SBV tenha sido usado em humanos por mais de duas décadas, a prática de associá-lo à terapia de exposição não foi testada em pacientes e muitas perguntas permanecem sem resposta. Oitenta por cento das fibras cervicais do nervo vago esquerdo são fibras sensoriais aferentes e estudos pré-clínicos estão atualmente em andamento para examinar as contribuições relativas do SBP versus os efeitos do SNC do SBV. Diferenças individuais no nervo e no estado de excitação podem causar variabilidade nos efeitos em pacientes humanos. A identificação de um biomarcador confiável para os efeitos do SNV seria benéfico para personalizar parâmetros no tratamento entre indivíduos, e pode ser usado para avaliar a eficácia potencial de métodos menos invasivos de estimular o nervo vago, como o SNV-t. Finalmente, resta determinar se o SBV tem um efeito ansiolítico agudo. De acordo com nosso modelo, a estimulação do nervo vago ultrapassa a resposta simpática à ameaça, enquanto ainda promove plasticidade e consolidação rápida de memórias duradouras. O papel do nervo vago no sistema nervoso parassimpático é retardar a resposta simpática ao estresse. Algumas evidências indicam que o SvN crônico reduz a ansiedade em humanos e em ratos. Se o SBV pode reduzir imediatamente a ansiedade, isto pode ou não ser benéfico para terapias baseadas na exposição. Pode interferir com a oportunidade de extinguir o medo da resposta ao medo. Por outro lado, pode acelerar o progresso e melhorar o cumprimento, cortando a associação entre a exposição a sinais de trauma e a resposta condicionada ao medo durante a terapia. Estudos estão atualmente em andamento para determinar se diferentes parâmetros de estimulação podem ser usados para dissociar os efeitos de memória do SVA dos efeitos ansiolíticos.

Durante períodos críticos no desenvolvimento, o cérebro é mais plástico do que mais tarde na vida. Entretanto, quando sob pressão, o cérebro adulto pode se adaptar. Memórias rápidas e duradouras de eventos emocionalmente excitantes são um exemplo de plasticidade neural robusta que pode ser realizada no cérebro adulto. Em 1890, William James escreveu: “Uma experiência pode ser tão excitante emocionalmente que quase deixa uma cicatriz nos tecidos cerebrais”. A plasticidade neural subjacente às memórias traumáticas pode ser adaptável, reduzindo a probabilidade de que um comportamento perigoso se repita. Ocasionalmente, as memórias traumáticas têm consequências mal adaptadas, levando a distúrbios relacionados à ansiedade ou ao stress. O nosso objetivo é aproveitar o potencial do nervo vago para impulsionar a plasticidade neural durante a terapia de exposição, ao mesmo tempo em que interrompemos a resposta simpática de combate ou de vôo. Se bem sucedidos, vamos aproveitar mecanismos que existem com o propósito de deixar uma impressão duradoura no cérebro, a fim de curar as cicatrizes cerebrais deixadas pelo trauma.