Konjugovaná hyperbilirubinémie (cholestáza)

Tabulka II

.

Načasování hepatoportoenterostomie u pacientů s biliární atrézií je kritické. Největší šance na obnovení průtoku žluči je, pokud je hepatoportoenterostomie provedena před 60. dnem života (80% úspěšnost). Pouze u 20 % dětí se obnoví průtok žluči, pokud k hepatoportoenterostomii dojde po 90 dnech života.

U všech dětí s cholestázou je základem terapie nutriční podpora. Snížený průtok žluči má za následek snížený přísun žlučových kyselin do tenkého střeva, což vede ke snížené tvorbě smíšených micel, které jsou klíčové pro vstřebávání tuků a vitaminů rozpustných v tucích. Pacienti s cholestázou mají také abnormální metabolismus bílkovin a sacharidů. Pacienti s cholestázou mohou mít také zvýšené metabolické nároky sekundárně způsobené zánětem a infekcí. A konečně, v důsledku organomegalie a/nebo ascitu mohou mít postižení pacienti reflux, předčasné nasycení a zvracení, což má za následek anorexii a sníženou spotřebu kalorií.

Kojenci s cholestázou by měli dostávat přípravky obsahující triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (např. Pregestimil a Alimentum), ve kterých 50-60 % tukových kalorií tvoří triglyceridy se středně dlouhým řetězcem. Na rozdíl od triglyceridů s dlouhým řetězcem, které ke vstřebávání vyžadují žlučové kyseliny, se triglyceridy se středně dlouhým řetězcem vstřebávají přímo ze střeva. Kromě toho mají kojenci s cholestázou často zvýšenou kalorickou potřebu a mohou vyžadovat až 125 % doporučené výživové dávky plus další kalorie pro dohánění růstu. Pokud nejsou schopny přijímat potřebné kalorie perorálně, měla by být zahájena nasogastrická kapénková výživa.

Střevní absorpce vitaminů rozpustných v tucích (A, D, E a K) je také narušena a jejich hladina by měla být monitorována, aby se předešlo jejich nedostatku. U některých kojenců postačí suplementace kombinovaným přípravkem, jako je AquaADEK. Závažnější nedostatky však vyžadují suplementaci jednotlivými vitaminy. Nedostatek vitaminu A, který může vést k poruchám zraku, vzniká, pokud je poměr vazebného proteinu retinolu a retinolu nižší než 0,8, a vyžaduje suplementaci buď perorálně, nebo intramuskulárně.

Nedostatek vitaminu D může vést ke křivici a osteomalacii a vzniká, pokud je hladina 25,OH vitaminu D v séru nižší než 14 ng/ml. Pokud dojde k nedostatku, měl by být předepsán perorální vitamin D. Nedostatek vitaminu E může vést k neurologickým změnám a hemolýze a vzniká, když poměr vitaminu E k celkovým lipidům v séru klesne na méně než 0,6 mg/g-0,8 mg/dl a měl by být léčen perorálním alfa-tokoferolem. Nedostatek vitaminu K může vést ke koagulopatii a projeví se při prodloužení PT. V závislosti na závažnosti nedostatku lze vitamin K doplňovat perorálně nebo intramuskulárně.

U dětí s cholestázou lze ke stimulaci průtoku žluči použít ursodiol. Nevstřebatelné iontoměničové pryskyřice (cholestyramin a kolestipol) mohou být použity u pacientů s PFIC k léčbě průjmu. U pacientů s Alagillovým syndromem a PFIC se může vyskytnout invalidizující pruritus. Určitou úlevu může přinést rifampin; pacienti se závažným pruritem však mohou vyžadovat chirurgickou biliární diverzi k přesměrování toku žlučových solí z enterohepatální recirkulace. U pacientů s Alagillovým syndromem se často projevuje hyperlipidemie a xantomy, které nereagují na dietu s nízkým obsahem cholesterolu a nasycených tuků.

U pacientů s cholestázou, u nichž se vyvine konečné stadium jaterního onemocnění, může být možností léčby také transplantace jater.

Jaké jsou nežádoucí účinky spojené s jednotlivými možnostmi léčby?

Někteří kojenci považují formule obsahující triglyceridy se středně dlouhým řetězcem za méně chutné než mateřské mléko nebo standardní formule. Kyselina ursodeoxycholová může vést k průjmu nebo zácpě. Látky vážící žlučové kyseliny, jako je cholestyramin a kolestipol, mohou způsobit zácpu, průjem, hyperchloremickou acidózu a vazbu jiných léčiv. Nadbytek vitaminu A může vést k hepatotoxicitě, pseudotumoru cerebri, kostním lézím a hyperkalcemii. Nadbytek vitaminu D může vést k hyperkalcémii a ledvinovým kamenům. Nadbytek vitaminu E může vést k bolestem hlavy, slabosti, průjmu, rozmazanému vidění a zvýšené hladině kreatinkinázy.

Jaké jsou možné následky cholestázy?

Idiopatická novorozenecká hepatitida, jeden z často uváděných důvodů konjugované hyperbilirubinémie, je histologická diagnóza, při které mají pacienti rozsáhlou obrovskobuněčnou transformaci hepatocytů. Konjugovaná hyperbilirubinémie odezní přibližně u 90 % postižených kojenců do 1 roku věku. Přetrvávající konjugovaná hyperbilirubinémie u těchto kojenců může odrážet dosud nedefinované buněčné defekty v metabolismu nebo v transportních cestách substrátů.

Výsledek u kojenců s biliární atrézií je dán několika faktory, které všechny souvisejí s obnovením průtoku žluči. Věk v době hepatoportoenterostomie je pravděpodobně nejdůležitějším faktorem, přičemž 80% úspěšnost obnovení průtoku žluči je dána, pokud k operaci dojde v době kratší než 60 dnů života. Naopak pouze 20% úspěšnost nastane, pokud k operaci dojde ve více než 90 dnech života.

Velikost žlučových cest přítomných v porta hepatis, rozsah cirhózy v době operace a zkušenosti a technické znalosti chirurga provádějícího operaci mají rovněž vliv na výsledek. Pokud žloutenka po hepatoportoenterostomii úspěšně odezní, pohybuje se desetileté přežití bez transplantace v rozmezí 75-90 %; naopak, pokud žloutenka po zákroku podle Kasaie přetrvává, je tříleté přežití bez transplantace 20 %. Nakonec má naprostá většina pacientů s biliární atrézií progresivní onemocnění, přičemž nejméně 80 % z nich vyžaduje transplantaci jater do 20 let věku.

Výsledek Alagillova syndromu je do značné míry závislý na konkrétních klinických projevech jedince. U pacientů s jaterním onemocněním v kojeneckém věku bude 20-50 % vyžadovat transplantaci jater do 20 let věku. Pacienti, kteří mají intrakardiální onemocnění, mají mnohem vyšší úmrtnost než pacienti bez intrakardiálního postižení (40% míra přežití v 6 letech ve srovnání s 95% mírou přežití v 6 letech). Děti s Alagillovým syndromem jsou rovněž ohroženy hepatocelulárním karcinomem a jejich hladiny alfa fetoproteinu by měly být každoročně vyšetřovány. Celková míra 20letého přežití pacientů s Alagillovým syndromem je 75 %. U pacientů, kteří podstoupí transplantaci jater, je míra přežití nižší (60 %).

Při deficitu alfa-1-antitrypsinu se během prvních 40 let života u 8-10 % pacientů projeví klinicky významné onemocnění jater. U malého procenta těchto pacientů dojde k rozvoji konečného stadia jaterního onemocnění v dětském věku. Ačkoli se obvykle projeví až v dospělosti, 60-65 % pacientů bude mít klinicky významné onemocnění plic. Kouření cigaret urychluje poškození plic a výrazně zvyšuje úmrtnost při deficitu alfa-1-antitrypsinu.

Co je příčinou tohoto onemocnění a jak je časté?

Neonatální cholestáza postihuje každoročně přibližně 1/2500 živě narozených dětí. Třemi nejčastějšími příčinami neonatální cholestázy jsou biliární atrézie, idiopatická neonatální hepatitida a deficit alfa-1-antitrypsinu.

Biliární atrézie se vyskytuje u 1/8-12 000 živě narozených dětí s mírnou převahou žen. Vyšší výskyt byl popsán u osob jiné než bílé pleti.

Alagilův syndrom, autozomálně dominantní porucha, se vyskytuje přibližně u 1/70 000 živě narozených dětí. Tato frekvence může být podhodnocená, protože někteří postižení pacienti nemají novorozeneckou cholestázu.

Deficit alfa-1-antitrypsinu, autozomálně dominantní porucha, postihuje přibližně 1/2000 živě narozených dětí, přičemž mírně vyšší výskyt je u osob severoevropského původu.

Jak tyto patogeny/geny/expozice způsobují onemocnění?

Několik cholestatických poruch má známé genetické souvislosti, přičemž jsou k dispozici klinické genetické testy.

Alfa-1-antitrypsin je inhibitor serinových proteáz, který se zaměřuje na elastázu, katepsin G a proteinázu 3.

Alfa-1-antitrypsin je inhibitor serinových proteáz. Pacienti s normálním fenotypem (PiMM) mají normální sérové hladiny alfa-1-antitrypsinu. Jediná záměna nukleotidu (Lys za Glu) však vede k abnormálně složenému proteinu, který nemůže být vylučován z jater. Pacienti s fenotypy PiZZ a PiSZ mají velmi nízké hladiny alfa-1-antitrypsinu a 10-15 % těchto pacientů bude mít jaterní onemocnění.

Pacienti s fenotypem PiMZ mají střední hladiny alfa-1-antitrypsinu bez následného jaterního onemocnění. Jsou však náchylní k závažnějšímu jaternímu onemocnění ve spojení s jinými onemocněními, jako je virová hepatitida nebo cystická fibróza. Existuje více než 100 alelických variant, z nichž ne všechny jsou spojeny s klinickým onemocněním.

Mutace v genu JAG1, který kóduje signální dráhu Notch, jsou identifikovány u více než 90 % pacientů s Alagillovým syndromem, z nichž polovina jsou mutace de novo. JAG1 má zásadní význam pro vývoj jater, žlučových cest, kardiovaskulárního systému a ledvin. Mezi jedinci se stejnou
mutací JAG1 existuje obrovská klinická variabilita, přičemž nebyla zjištěna korelace mezi genotypem a fenotypem.

Poruchy PFIC jsou autozomálně recesivní a jsou způsobeny mutacemi, které ovlivňují kanální transportéry žlučových kyselin. PFIC typ 1 je způsoben mutacemi v FIC1, PFIC typ 2 je způsoben mutacemi v BSEP a PFIC typ 3 je způsoben mutacemi v MDR3.

Patogeneze mnoha dalších příčin cholestázy, včetně biliární atrézie, zůstává neznámá. Navrhované teorie vysvětlující patogenezi biliární atrézie zahrnují virové infekce, autoimunitně zprostředkovanou destrukci žlučových cest a abnormální vývoj žlučových cest.

Další klinické projevy, které by mohly pomoci při diagnostice a léčbě

Biliární atrézie je progresivní fibroobliterativní onemocnění extrahepatálního a intrahepatálního žlučového stromu, které vede k cirhóze. Klasicky postižené dítě se zdá být ve věku 4-6 týdnů v pořádku a dobře prospívá, má pouze mírnou žloutenku a acholickou stolici. Tento uklidňující klinický obraz může oddálit diagnózu biliární atrézie, pokud není vysoké klinické podezření.

Méně častá fetální/embryonální forma biliární atrézie se po narození projevuje cholestázou s vysokou frekvencí přidružených malformací, včetně asplenie nebo polyspenie, preduodenální portální žíly, malrotace, situs inversus a kardiovaskulárních vad. S progresí onemocnění se objevují závažnější projevy, včetně ascitu, dysfunkce jaterní syntézy a neprospívání.

Alagillův syndrom neboli arteriohepatální dysplazie je multisystémové onemocnění. Tradiční diagnóza se stanoví u pacientů s nedostatečným vývodem žlučových cest a třemi z pěti klinických kritérií, mezi něž patří cholestáza, srdeční abnormality (nejčastěji periferní pulmonální stenóza), motýlí obratle, zadní embryotoxon a charakteristické rysy obličeje (trojúhelníkovitý obličej, široké čelo, špičatá brada, protáhlý nos s baňatou špičkou).

Splenomegalie může naznačovat cirhózu a portální hypertenzi, skladovací onemocnění nebo hemolýzu. Hluboká koagulopatie, neúměrná presetujícímu hepatocelulárnímu poškození, během prvních dnů života naznačuje novorozeneckou hemochromatózu. Neurologické abnormality mohou naznačovat Zellwegerův syndrom, mitochondriální onemocnění, metabolické onemocnění nebo těžkou jaterní dysfunkci vedoucí k hyperamonémii a encefalopatii. Katarakta a mozkové kalcifikace naznačují perinatální infekci.

Jaké komplikace můžete očekávat v důsledku onemocnění nebo léčby onemocnění?

Nedostatečné vylučování bilirubinu a žlučových kyselin může vést k pruritu. Snížený přísun žlučových solí do střeva může vést k malabsorpci tuků a vitaminů rozpustných v tucích, což zase může vést k poruše růstu a zlomeninám kostí. Hepatocelulární poškození může vést k portální hypertenzi (se současnou splenomegalií, trombocytopenií, ascitem a rizikem krvácení z varixů), cirhóze a selhání jater. U dětí s cholestatickými poruchami je navíc časem zvýšené riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC). Děti s PFIC typu 2 jsou obzvláště ohroženy, a to i během prvních 2 let života, a měly by být každých 6 měsíců vyšetřovány na HCC.

Děti s choledochálními cystami mají zvýšené riziko cholangiokarcinomu. U pacientů s biliární atrézií se po hepatoportoenterostomii může vyvinout ascendentní cholangitida, která se projevuje bolestí břicha v pravém horním kvadrantu, zhoršující se žloutenkou, horečkou, acholickou stolicí a zvýšenou hladinou cholestatických markerů a aminotransferáz.

Pacienti s Alagillovým syndromem mají často hladinu cholesterolu vyšší než 1000 mg/dl, přičemž xantomy se běžně objevují po dosažení hladiny cholesterolu 500 mg/dl. Mohou také trpět závažným a invalidizujícím pruritem, který narušuje každodenní aktivity, spánek a celkovou kvalitu života. Intrakraniální krvácení z cerebrovaskulárních onemocnění, jako jsou aneuryzmata vnitřních karotid nebo moyamoya choroba, je významnou příčinou morbidity a mortality u pacientů s Alagillovým syndromem.

Jsou k dispozici další laboratorní vyšetření; i taková, která nejsou běžně dostupná?

Serologické testy na specifické infekce (povrchový antigen hepatitidy B, TORCH (toxoplazmóza, další agens, zarděnky, cytomegalovirus, herpes simplex), virus Epsteina-Barrové, cytomegalovirus, parvovirus B19, lidský herpesvirus 6, chřipka, virus lidské imunodeficience, syfilis mohou být použity ve vhodných klinických podmínkách. K posouzení metabolického onemocnění se používají sérové a močové aminokyseliny, močové organické kyseliny a sérové hladiny amoniaku.

Jak lze tomuto onemocnění předcházet?

Každé dítě, které má ve 2 týdnech věku žloutenku, by mělo být vyšetřeno na cholestázu s měřením celkového a přímého sérového bilirubinu. Kojenci, které lze spolehlivě sledovat a kteří nemají tmavou moč, světlou stolici nebo neprospívají, se mohou vrátit ve 3 týdnech věku, a pokud žloutenka přetrvává, lze v této době provést frakcionaci bilirubinu.

Jaké jsou důkazy?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. „Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie kortikosteroidů po Kasaiově portoenterostomii pro biliární atrézii“. Hepatology. vol. 46. 2007. s. 1821-7. (Tato randomizovaná placebem kontrolovaná studie perorálních kortikosteroidů po Kasaiově zákroku pro biliární atrézii u 73 kojenců prokázala větší pokles hladin bilirubinu 1 měsíc po zákroku u kojenců, kteří dostávali steroidy. Tento rozdíl však zmizel po 6 a 12 měsících od operace Kasai, bez dlouhodobého přínosu, pokud jde o progresi do transplantace.“

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. „ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotype differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history“. Hepatology. vol. 51. 2010. s. 1645-55. (Tato studie 62 dětí s PFIC a normálními hladinami GGT odhalila, že pacienti s PFIC typu 2 měli častěji novorozeneckou cholestázu; vyšší hladiny aminotransferáz a alfa fetoproteinu a progresi do časného jaterního selhání a HCC ve srovnání s pacienty s PFIC typu 1. Tato studie také ukázala, že kombinace kyseliny ursodeoxycholové, biliární diverze a transplantace jater umožnila přežití 87 % pacientů v průměrném věku 10 let.5 let, polovina s jejich nativními játry.“

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. „Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium“. Hepatology. vol. 46. 2007. s. 1632-8. (Tato multicentrická studie dětí s biliární atrézií prokázala špatné výsledky, definované jako transplantace jater nebo úmrtí do 24 měsíců věku, u 46 dětí se špatným růstem po Kasaiově operaci (rychlost růstu a hmotnostní z-skóre) ve srovnání s 54 dětmi, které po Kasaiově zákroku neměly špatný růst.“

Emond, JC, Whitington, PF. „Selektivní chirurgická léčba progresivní familiární intrahepatální cholestázy (Bylerova choroba)“. J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. s. 1635-41. (Tato studie popisuje použití částečné zevní biliární diverze jako primární léčby PFIC u osmi dětí, z nichž u šesti došlo k úplnému vymizení klinických příznaků, zatímco dva pacienti s histologickým přemostěním/cirhózou nedosáhli žádného prospěchu a vyžadovali transplantaci jater.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. „Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome“. Circulation. vol. 106. 2002. s. 267-74. (Tato studie uvádí, že 94 % (187) z 200 jedinců s mutací JAG/Alagilleho syndromem mělo známky kardiovaskulárního postižení, z nichž 111 mělo stenózu/hypoplazii větví plicních tepen a 23 mělo Fallotovu tetralogii.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. „Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition“ (Pokyny pro hodnocení cholestatické žloutenky u kojenců: doporučení Severoamerické společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu). J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004. s. 115-28. (Tento klinicky důležitý článek poskytuje pokyny pro hodnocení cholestatické žloutenky založené na kombinaci vědecké literatury a názoru odborníků v případech, kdy literatura chybí)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. „Delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reduktáza deficience popsaná u jednovaječných dvojčat s novorozeneckou hepatitidou. Nová vrozená chyba v syntéze žlučových kyselin“. J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Tato zpráva vymezuje objev toho, co je nyní považováno za nejčastější vrozenou chybu syntézy žlučových kyselin projevující se jako dětská cholestáza.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. „A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000″. J Pediatr. vol. 148. 2006. str. 467-74. (Tato multicentrická studie 104 pacientů s biliární atrézií, kteří podstoupili Kasaiovu operaci v průměrném věku 61 dní, prokázala, že přežití bez transplantace u pacientů s hladinou bilirubinu nižší než 2 mg/dl po 3 měsících od Kasaiova zákroku bylo 84 % ve srovnání s 16 % u těch, u nichž hladina bilirubinu zůstala po 3 měsících zvýšená.“

Sokol, RJ, Mack, C. „Etiopathogenesis of biliary atresia“. Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. s. 517-24. (Tento přehled pojednává o možných příčinách biliární atrézie, včetně virových infekcí, jako je reovirus a rotavirus, imunitně zprostředkovaného poškození žlučových cest a autoimunitního onemocnění, s dalším možným příspěvkem nezralého novorozeneckého imunitního systému a genetických faktorů.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. „Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families“. Gastroenterology. vol. 134. 2008. s. 1203-14. (Tato studie identifikovala 82 nových mutací ve 109 rodinách s intrahepatální cholestázou naznačující PFIC typu 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. „The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency“. Hepatology. vol. 22. 1995. s. 514-7. (Tato studie podrobně popisuje dlouhodobé sledování 184 švédských dětí s deficitem alfa-1-antitrypsinu zjištěným screeningem. Žádný z těchto pacientů neměl ve věku 16-18 let klinicky zjevné onemocnění jater, ačkoli 12-15 % mělo abnormální výsledky jaterních testů. Z 22 pacientů s fenotypem PiZZ a klinicky zjevným onemocněním jater v dětství zemřeli 2 v raném dětství na cirhózu a 2 zemřeli z nesouvisejících příčin. Ostatní děti jsou v pořádku.“

Přetrvávající kontroverze ohledně etiologie, diagnostiky a léčby

Úloha kortikosteroidů u pacientů s biliární atrézií je kontroverzní. Předpokládá se, že steroidy stimulují průtok žluči nezávisle na žlučových solích, poskytují protizánětlivý účinek a zajišťují imunomodulační účinek při poškození žlučových cest. Steroidy mohou také potlačovat imunitní systém, což zvyšuje pravděpodobnost vzniku cholangitidy. V současné lékařské literatuře lze nalézt studie, které použití steroidů u atrézie žlučových cest podporují i vyvracejí, což zanechává většinu lékařů v rozporu. Velká multicentrická prospektivní placebem kontrolovaná studie steroidů u biliární atrézie, sponzorovaná Národním institutem zdraví, se blíží ke konci a může poskytnout definitivní údaje, které tuto probíhající diskusi vyřeší.

.