共役高ビリルビン血症（胆汁うっ滞）

表II

胆道閉鎖患者の肝門閉鎖術はタイミングが重要である。 生後60日以内に肝門腸管切開術を行えば、胆汁の流れを再確立する可能性が最も高い（成功率80％）。

すべての胆汁うっ滞の乳児において、栄養補給は治療の基礎となる。 胆汁の流れが悪くなると、小腸への胆汁酸の供給が減少し、脂肪および脂溶性ビタミン吸収の中心である混合ミセルの形成が減少することになる。 また、胆汁うっ滞の患者さんでは、タンパク質や炭水化物の代謝にも異常がみられます。 胆汁うっ滞の患者は、炎症と感染による二次的な代謝要求も増加することがある。 最後に、臓器肥大および/または腹水の結果として、患児は逆流、早期満腹感、嘔吐を起こし、結果として食欲不振とカロリー消費量の減少を招くことがある。 吸収に胆汁酸を必要とする長鎖型トリグリセリドと異なり、中鎖型トリグリセリドは腸から直接吸収される。 さらに、胆汁うっ滞のある乳児は、カロリーの必要量が増加することが多く、推奨食事量の125％までのカロリーとキャッチアップのための追加カロリーを必要とする場合があります。 2972>

脂溶性ビタミン（A、D、E、およびK）の腸管吸収もまた損なわれており、欠乏を避けるためにレベルを監視する必要がある。 一部の乳児には、アクアデックのような組み合わせの製剤による補給で十分である。 しかし、より深刻な欠乏症の場合は、個々のビタミンの補給が必要です。 ビタミンAの欠乏は、視覚障害につながる可能性があり、レチノール-レチノール結合タンパク質の比率が0.8未満の場合に発生し、経口または筋肉内からの補給が必要となる。 欠乏症が発生した場合は、ビタミンDの経口投与が必要である。 ビタミンE欠乏症は、神経学的変化や溶血を引き起こす可能性があり、ビタミンE/血清総脂質比が0.6 mg/g-0.8 mg/dL未満になると発生し、αトコフェロールの経口投与で治療する必要がある。 ビタミンK欠乏症は、凝固障害を引き起こし、PTが延長すると明らかになる。 ビタミンK欠乏症の重症度に応じて、ビタミンKを経口または筋肉内に補充する。

ウルソジオールは、胆汁うっ滞症の小児の胆汁の流れを促進するために使用することができる。 非吸収性イオン交換樹脂（コレスチラミンとコレスチポール）は、PFIC患者の下痢を治療するために使用されることがある。 アラジール症候群およびPFICの患者は、無効なそう痒症を経験することがある。 リファンピンによりある程度の緩和が得られるが、重度のそう痒症の患者は、腸肝循環から胆汁酸塩の流れを変えるために外科的胆道転換術を必要とする場合がある。 アラジール症候群の患者は、しばしば高脂血症および黄色腫を示し、コレステロールおよび飽和脂肪の低い食事に反応しない。

末期肝疾患を発症した胆汁うっ滞患者に対しては、肝移植が治療の選択肢となる場合がある。

各治療法に関連する副作用は何か？

中鎖型トリグリセリドを含むミルクは、母乳や標準的なミルクよりも口に合わないという乳児もいます。 ウルソデオキシコール酸は下痢や便秘を引き起こす可能性があります。 コレスチラミンやコレスチポールなどの胆汁酸結合剤は、便秘、下痢、高クロル性アシドーシス、他の薬剤との結合を引き起こす可能性がある。 ビタミンAの過剰摂取は、肝障害、偽小脳変性症、骨病変、高カルシウム血症を引き起こす可能性がある。 ビタミンDの過剰摂取は、高カルシウム血症や腎臓結石を引き起こす可能性がある。 ビタミンEの過剰摂取は、頭痛、脱力感、下痢、目のかすみ、クレアチニンキナーゼ値の上昇を引き起こす可能性がある。 共役高ビリルビン血症は、1歳までに約90％の患児で消失する。

胆道閉鎖症児の転帰は、いくつかの要因によって決定されるが、いずれも胆汁の流れの再確立に関連するものである。 肝門切除術を受けた時の年齢が最も重要な因子であると考えられ、生後60日未満で手術を受けた場合、胆汁の流れを再確立することに80％の成功率がある。

肝門部に存在する胆管の大きさ、手術時の肝硬変の程度、手術を行う外科医の経験や技術的専門性も結果に影響を与える。 肝門切除術後に黄疸が消失した場合、10年無輸血生存率は75％～90％、逆に笠井手術後に黄疸が残存した場合、3年無輸血生存率は20％と言われています。

アラジール症候群の転帰は、個々の患者の臨床症状によって大きく左右される。 幼児期に肝疾患を発症した患者の場合、20%～50%が20歳までに肝移植を必要とする。 心内病変のある患者は、心内病変のない患者に比べて死亡率がはるかに高い（6年生存率95％に対し、6年生存率40％）。 アラジール症候群の小児は肝細胞癌のリスクもあり、αフェトプロテイン値を毎年スクリーニングする必要がある。 アラジール症候群の患者さんの全20年生存率は75％です。

α-1-アンチトリプシン欠損症では、患者の8%～10%が人生の最初の40年間に臨床的に重大な肝疾患を発症する。 これらの患者のうち、ごく一部は幼児期に末期肝疾患を発症する。 通常は成人するまで発症しないが、60％-65％の患者は臨床的に重大な肺疾患を持つことになる。

この病気の原因と頻度は？

新生児胆汁うっ滞は、毎年およそ1/2500の生児が罹患しています。 新生児胆汁うっ滞の3大原因は、胆道閉鎖症、特発性新生児肝炎、α-1アンチトリプシン欠損症です。

胆道閉鎖症は出生児の1/8-12,000に発症し、やや女性に優位と言われています。

常染色体優性遺伝のアラジール症候群は、およそ1/70,000の出生児に発症すると報告されている。

α-1-アンチトリプシン欠損症は、常染色体優性遺伝で、約1/2000の出生数で発症し、北欧系でやや高い確率で発生する。

これらの病原体／遺伝子／曝露はどのように病気を引き起こすのでしょうか？

いくつかの胆汁性疾患は遺伝的関連が知られており、臨床的な遺伝子検査が可能です。

アルファ1-アンチトリプシンはエラスターゼ、カテプシンG、プロテイナーゼ3が対象のセリンプロテアーゼインヒビターです。 正常な表現型を持つ患者（PiMM）は，血清中のα-1-アンチトリプシン濃度が正常である。 しかし、1つのヌクレオチド置換（LysからGlu）により、肝臓から分泌されない異常なフォールディングのタンパク質が生じる。 PiZZとPiSZの患者では、α-1アンチトリプシンレベルが非常に低く、これらの患者の10%から15%が肝臓病を発症する。 しかし、ウイルス性肝炎や嚢胞性線維症などの他の疾患を併発し、より重篤な肝疾患に罹患する素因がある。

Notchシグナル伝達経路をコードするJAG1遺伝子の変異は、アラジール症候群患者の90％以上で確認され、その半数はde novo変異である。 JAG1は肝臓、胆管、心血管、腎臓の発生に極めて重要である。

PFIC障害は常染色体劣性遺伝で、胆汁酸輸送体に影響を与える変異によって引き起こされる。 PFIC1型はFIC1の変異、PFIC2型はBSEPの変異、PFIC3型はMDR3の変異によって引き起こされる。

胆道閉鎖症を含む他の多くの胆嚢症の原因の病因は不明なままである。

診断と管理に役立つ他の臨床症状

胆道閉鎖症は肝外・肝内胆道系の進行性線維芽細胞疾患であり、肝硬変に至ることがある。 生後4～6週で軽度の黄疸と無痛性便を呈する程度で、経過は良好である。

あまり一般的ではない胎児型胆道閉鎖症は、出生時に胆汁うっ滞を呈し、脾不全や多脾、十二指腸前門脈、奇形、逆位相、心血管系障害などの関連奇形が高い頻度で認められる。

アラジール症候群（動脈肝異形成）は、多系統の疾患であり、腹水、肝総合機能障害、成長障害などの重篤な症状が現れる。 伝統的な診断は、胆管欠損に加えて、胆汁うっ滞、心臓異常（最も一般的な末梢性肺動脈狭窄）、蝶形骨、後胚軸、特徴的な顔貌（三角顔、広い額、尖った顎、球状の先端を持つ細長い鼻）を含む5つの臨床基準のうちの3つを持つ患者においてなされます。 生後数日以内に、肝細胞の損傷に比例しない凝固異常が見られる場合は、新生児ヘモクロマトーシスを示唆している。 神経学的異常は、ゼルウィガー症候群、ミトコンドリア病、代謝性疾患、または高アンモニア血症や脳症につながる重度の肝機能障害を示唆することがある。 白内障や脳石灰化は周産期の感染を示唆している。

疾患または疾患の治療から予想される合併症は何か

ビリルビンや胆汁酸の排泄不全はそう痒症を引き起こすことがある。 胆汁酸塩の腸への運搬が低下すると、脂肪や脂溶性ビタミンの吸収不良が起こり、成長障害や骨折の原因となります。 肝細胞の損傷は、門脈圧亢進症（脾腫、血小板減少、腹水、静脈瘤出血のリスクを伴う）、肝硬変、肝不全につながる可能性があります。 さらに、胆汁うっ滞性障害のある小児は、時間の経過とともに肝細胞癌（HCC）のリスクが高まります。 PFIC 2型の小児は、生後2年以内でも特にリスクが高く、6カ月ごとにHCCのスクリーニング検査を受ける必要があります。

胆管嚢胞のある小児は、胆管がんのリスクが高くなります。

アラジール症候群の患者は、コレステロール値が1000mg/dLを超えることが多く、コレステロール値が500mg/dLに達した後に黄色腫がよく現れるとされている。 また、日常生活、睡眠、および全体的な生活の質を妨げる、重篤で使用不能なそう痒症を経験することがある。 内頚動脈瘤やモヤモヤ病などの脳血管疾患による頭蓋内出血は、アラジール症候群患者の罹患率および死亡率の重要な原因である。

追加の臨床検査は可能ですか；広く利用できないものもありますか？

特定の感染症（B型肝炎表面抗原、TORCH（トキソプラズマ症、その他の病原体、風疹、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス）、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、パルボウイルスB19、ヒトヘルペスウイルス6、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス、梅毒）に関する血清検査が適切な臨床環境で使用可能である。 血清および尿中アミノ酸、尿中有機酸、血清アンモニア濃度は、代謝性疾患の評価に用いられる。 黄疸が続く場合は、その時点でビリルビンを分画することができる。

証拠は何か？ 「胆道閉鎖症に対する葛西臨港手術後の副腎皮質ステロイドの無作為化二重盲検プラセボ対照試験”。 Hepatology。 2007年。 (73人の乳児を対象とした胆道閉鎖症に対する葛西処置後の副腎皮質ホルモン経口投与に関するこのプラセボ対照無作為化試験では、ステロイドを投与された乳児で処置1ヵ月後のビリルビン値の減少がより大きかった。 しかし、この差は葛西手術後6ヶ月、12ヶ月で消失し、移植への移行に関する長期的なメリットはなかった）

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. “ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotype differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history”． Hepatology.51巻. 2010. pp. 1645-55.（PFICでGGT値が正常な62人の小児を対象としたこの研究では、PFIC2型の患者はPFIC1型の患者と比較して、新生児胆汁うっ滞、高いアミノトランスフェラーゼとαフェトプロテインレベル、早期肝不全とHCCへの進行が多いこと、この研究ではまた、ウルソデオキシコール酸、胆道転換、肝移植を組み合わせて、87％の患者が中央値10歳で生存できることが示された。5年、半分は生まれつきの肝臓で）

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. “Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium “胆道閉鎖症の乳児における成長障害とアウトカム。 Hepatology.46巻。 2007年 pp.1632-8. (この胆道閉鎖症児の多施設共同研究では、葛西手術後の成長不良（成長速度と体重のzスコア）があった46人の児は、葛西手術後の成長不良がなかった54人と比較して、生後24ヶ月までに肝移植または死亡と定義した予後不良が示されました）

Emond, JC, Whitington, PF. “進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（Byler病）の選択的外科的管理”. J Pediatr Surg. vol.30. 1995年 pp.1635-41. (この研究では、8人の小児におけるPFICの一次治療として部分的な外胆道迂回術を使用し、そのうち6人は臨床症状が完全に消失したのに対し、組織学的ブリッジング/肝硬変の2人は効果がなく、肝移植を必要としたことが述べられています）

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. “Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1突然変異および/またはAlagille syndrome”。 循環。 2002年 pp.267-74. (この研究は、JAG変異/Alagille症候群の200人中94％（187人）に心血管系の病変の証拠があり、そのうち111人に肺動脈枝の狭窄/過形成、23人にファロー四徴があったことを示している）

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE.「JAG変異/Alagille症候群を持つ人の心血管系の表現型の分析」。 “乳幼児の胆汁性黄疸の評価のためのガイドライン：北米小児消化器・肝臓・栄養学会の勧告”. J小児科胃腸科栄養科。 2004年 pp.115-28. (この臨床的に重要な論文は、科学的文献と文献が不足している場合の専門家の意見の組み合わせに基づいて、胆汁性黄疸を評価するためのガイドラインを提供しています。)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB.の論文。 “Delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reductase deficiency described in identical twins with neonatal hepatitis. 胆汁酸合成の新しい先天性エラー”. J Clin Investの82巻。 198. pp.2148-57. (この報告は、現在、乳児胆汁うっ滞症を呈する最も一般的な胆汁酸合成の先天性異常と認識されているものの発見を詳述している)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. “A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000″． J Pediatr.148巻。 2006年 pp. 467-74. (平均年齢61日で葛西手術を受けた胆道閉鎖症患者104人を対象としたこの多施設共同研究では、葛西手術後3ヶ月の時点でビリルビン値が2mg/dL未満だった患者の無移植生存率は84％、3ヶ月後もビリルビン値が上昇したままの患者のそれは16％でした）

Sokol, RJ, Mack, C. “Eiopathogenesis of biliary atresia”. Semin Liver Dis.第21巻。 2001年 pp.517-24。 (このレビューでは、胆道閉鎖症の潜在的な原因として、レオウイルスやロタウイルスなどのウイルス感染、免疫介在性胆管損傷、自己免疫疾患、さらに未熟な新生児免疫系と遺伝要因の寄与の可能性について述べている)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. “Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families”.胆道閉鎖の原因として、ウイルス感染、ウイルスによる免疫、胆道損傷、胆道傷害が挙げられるが、胆管閉鎖が最も重要である。 Gastroenterology.vol.134。 2008年 pp.1203-14. (本研究では、PFIC2型を示唆する肝内胆汁うっ滞を有する109家族において、新たに82の変異を同定した。)

Sveger, T, Eriksson, S. “The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency”.邦訳『肝内胆汁うっ滞を有する青年期患者における肝内胆汁うっ滞の実態』(岩波書店). Hepatology.vol.22。 1995年 pp.514-7. (この研究は、スクリーニングによって同定されたα-1-アンチトリプシン欠損症のスウェーデン人小児184人の長期追跡調査について詳述している。 これらの患者の12％〜15％に肝検査の異常が見られたが、16〜18歳の時点で臨床的に明らかな肝疾患を有するものはいなかった。 PiZZの表現型を持ち、幼児期に臨床的に明らかな肝疾患を示した22人の患者のうち、2人は幼児期に肝硬変で死亡し、2人は無関係の原因で死亡している。 2972>

Ongoing controversies regarding etiology, diagnosis, treatment

the role of corticosteroids in patients with biliary atresia is controversial.胆道閉鎖症の患者における副腎皮質ステロイドの役割には賛否両論がある。 ステロイドは胆汁酸塩とは無関係に胆汁の流れを促進し、抗炎症効果をもたらし、胆管傷害に対して免疫調節効果をもたらすと仮定されている。 ステロイドはまた、免疫系を抑制し、胆管炎の可能性を高める可能性がある。 現在の医学文献では、胆道閉鎖症に対するステロイドの使用を支持する研究、否定する研究の両方が見つかり、ほとんどの臨床医は矛盾したままである。 米国国立衛生研究所がスポンサーとなっている胆道閉鎖症に対するステロイドの大規模な多施設共同前向きプラセボ対照試験が完了しつつあり、この進行中の論争を解決する決定的なデータを提供するかもしれない

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