Clinical response to tazarotene
Pilotní studie podporovaná společností Allergan Inc, Irvine, Ca, USA na 10 dobrovolnicích ve věku 45 až 65 let se středně fotonarušenou kůží použila randomizované dvojitě zaslepené srovnání v rámci pacienta k porovnání účinků tazaroten 0.1% gelu aplikovaného na jedno fotodestruktivně poškozené předloktí ve srovnání s placebem aplikovaným na opačné předloktí jednou denně po dobu 12 týdnů (Sefton et al. 2000). Výsledná měření zahrnovala změny erytému, drsnosti, ochablosti, skvrnitosti, tloušťky kůže a transepidermální ztráty vody (TEWL). V týdnech 0 a 12 byly odebrány kožní biopsie z obou předloktí. Tazarotenový gel ve srovnání s vehikulem vedl k významnému (p < 0,05) zlepšení hladkosti kůže měřené změnou povrchové topografie zachycené silikonovými replikami odebranými na začátku a na konci 12týdenního období studie. Ačkoli při ultrazvukovém vyšetření nebyl zjištěn žádný rozdíl v tloušťce kůže, histologická analýza prokázala významné zvýšení tloušťky epidermis při léčbě tazarotenem ve srovnání s vehikulem (průměrné zvýšení o 90 %, resp. 14 % p = 0,008). TEWL, hygroskopičnost a schopnost zadržovat vodu byly tazarotenem významně zvýšeny ve srovnání s vehikulem. Celková histologická analýza prokázala alespoň mírné zlepšení u 7 z 9 účastníků pouze na straně léčené tazarotenem (1 subjekt ze studie vypadl, ačkoli pro to není uveden důvod) na základě vyhodnocení několika změn včetně akantózy (zesílení epidermis), hyperplastických keratinocytů, korekce atypií keratinocytů a rozšíření mezibuněčných prostor v důsledku akumulace kyseliny hyaluronové. U všech subjektů se na předloktí ošetřeném tazarotenem vyskytly lokální nežádoucí účinky včetně erytému (všechny odezněly během 2 týdnů), což vedlo k obtížím při udržování slepé studie.
Za účelem dalšího zkoumání použití tazaroten u fotodestruktivně poškozené kůže provedli Kang et al větší multicentrickou randomizovanou dvojitě zaslepenou studii s paralelním srovnáním 0,01%, 0,025%, 0,05% a 0,1% tazarotenových krémů proti 0,05% tretinoinovému emolienciálnímu krému a krému s vehikulem aplikovanému jednou denně po dobu 24 týdnů (Kang et al 2001). Společnost Allergan Inc. financovala studii 349 dobrovolníků ve věku 18 let a starších se středně závažným fotopoškozením obličeje na základě šestibodové škály na počátku studie s použitím fotonumerického vodítka (0 znamená žádné fotopoškození; 3 – středně závažné fotopoškození; 5 – velmi závažné fotopoškození). Lokální ošetření se aplikovalo jednou denně večer. Třicet sedm subjektů studii nedokončilo – 11 ji přerušilo z důvodu nežádoucích účinků, nicméně analýza byla provedena na základě záměru léčit. Klinické výsledky zahrnovaly celkové hodnocení fotopoškození (pomocí šestibodové stupnice), celkovou odpověď na léčbu (na sedmibodové stupnici, kde 0 znamená úplnou odpověď; 3 znamená mírnou odpověď a 6 znamená zhoršení stavu) a hodnocení následujících individuálních charakteristik: jemné vrásky, skvrnitá hyperpigmentace, lentigines, hrubé vrásky, drsnost na dotek, nepravidelná depigmentace, velikost pórů, elastóza, aktinické keratózy a teleangiektázie. Subjekty byly rovněž požádány, aby samy zhodnotily svou reakci na léčbu a zda budou pokračovat v užívání studijních léků. Histologické znaky byly hodnoceny na vzorcích odebraných 31 subjektům na začátku léčby a ve 24. týdnu a repliky povrchu kůže v oblasti kuřích ok byly odebrány 53 subjektům (8 nebo 9 z každé skupiny) před léčbou a po ní a hodnoceny pomocí počítačové analýzy obrazu.
V týdnu 24 byl podíl subjektů s významným zlepšením jemných vrásek (alespoň o 1 stupeň lepší ve srovnání s výchozím stavem) významně vyšší ve všech skupinách léčených retinoidy, (kromě 0,025% tazarotenu, který se stal významným v týdnu 26 po hodnocení léčby) ve srovnání s vehikulem (p < 0,002). Zlepšení skvrnité hyperpigmentace ve srovnání s vehikulem bylo významné pouze ve skupinách s 0,05% tretinoinem a 0,1% tazarotenovým krémem. Celková globální odpověď na léčbu (zlepšení alespoň o 1 stupeň oproti výchozímu stavu) byla 67 % u 0,1% tazarotenového krému, 52 % u 0,05% tazarotenového krému, 41 % u 0,01% tazarotenového krému, 55 % u 0,05% tretinoinového krému a 22 % u vehikula. Histologická analýza po léčbě ukázala významné zvýšení epidermálního ztluštění ve srovnání s výchozím stavem ve všech skupinách s retinoidy, i když ve srovnání s vehikulem to nebylo významné. Všechny retinoidy snížily obsah melaninu, ale nevedly k významným změnám buněčných atypií, kožní elastózy nebo kolagenu typu 1. Optická profilometrie replik kožního povrchu nepřinesla žádné významné výsledky.
Nežádoucí účinky související s léčbou byly obecně mírné až středně závažné a zahrnovaly erytém, podráždění kůže a deskvamace. Vlastní hodnocení ukázalo, že 0,1% tazarotenový a 0,05% tretinoinový krém byly při hodnocení odpovědi na léčbu upřednostňovány před vehikulem.
Další multicentrická randomizovaná studie účinnosti 0,1% tazarotenového krému aplikovaného na obličej jednou denně ve srovnání s vehikulem rovněž potvrdila příznivé účinky tazarotenu při léčbě známek fotopoškození (financování studie opět poskytla společnost Allergan Inc) (Phillips et al 2002). Studie se skládala z 24týdenního období, kdy byly subjekty randomizovány na 0,1% tazarotenový krém nebo vehikulum, po kterém následovalo 28týdenní otevřené prodloužení, kdy všechny subjekty dostávaly tazaroten. Osmdesát šest procent z 563 zařazených subjektů dokončilo obě fáze studie, přičemž 20 z 283 pacientů léčených tazarotenem ukončilo studii z důvodu nežádoucích účinků ve dvojitě slepé fázi. Zařazené subjekty byly starší 18 let, měly fototyp kůže I, II, III nebo IV s alespoň mírnou závažností jemných vrásek a skvrnité hyperpigmentace a alespoň středně závažnou závažností jednoho z nich. Hlavními cílovými ukazateli byly jemné vrásky a skvrnitá hyperpigmentace a také celkové hodnocení fotopoškození, celková odpověď na léčbu a hodnocení fotopoškození pacientem. Není uvedeno, zda byla analýza založena na záměru léčit.
Stejně jako v předchozí studii byla pro hodnocení jemných vrásek, skvrnité hyperpigmentace, lentig, elastózy, nepravidelné pigmentace, hmatné drsnosti, hrubých vrásek a teleangiektázií použita 5bodová stupnice, pro hodnocení celkového fotopoškození 6bodová stupnice a pro hodnocení globálního zlepšení 7bodová stupnice. Tazaroten vedl k významně vyššímu výskytu klinického zlepšení (alespoň o 1 stupeň) jak u jemných vrásek (od 8. týdne), tak u skvrnité hyperpigmentace (od 2. týdne) ve srovnání s vehikulem (p < 0,01). Ve skupině s tazarotenem byl také signifikantně vyšší výskyt pacientů, kteří dosáhli zlepšení lentigin, elastózy, velikosti pórů, hrubých vrásek, celkového hodnocení fotopoškození a celkového zlepšení. Telangiektázie a aktinické keratózy se významně nezlepšily. Více než 80 % pacientů ve skupině s tazarotenem považovalo své fotopoškození od 12. týdne alespoň za mírně zlepšené ve srovnání s méně než 45 % pacientů užívajících vehikulum. Během otevřené fáze došlo u pacientů dříve léčených tazarotenem k pokračujícímu klinickému zlepšení, což naznačuje, že v klinické praxi by prodloužená doba léčby mohla přinést lepší výsledky. Zlepšení zaznamenané ve skupině léčené vehikulem mohlo být částečně způsobeno používáním emoliencií a také požadavkem, aby pacienti během studie používali opalovací krém a omezili pobyt na slunci.
Monitorování krevních hladin kyseliny tazarotenové u 48 pacientů, kteří dostávali tazaroten v obou fázích studie, ukázalo, že průměrné hladiny byly 0,13 ng/ml: nepřesahovaly 0,71 ng/ml a nezvyšovaly se s délkou léčby (endogenní celková hladina kyseliny retinové v plazmě 6,6 ng/ml). Podle očekávání byly nežádoucími účinky především známky podráždění kůže.
Pro další porovnání účinků tazarotenu a tretinoinu při léčbě fotonarušené kůže multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie s paralelními skupinami (podpořená finančními prostředky společnosti Allergan Inc), hodnotila tazaroten 0,1% krém a tretinoin 0,05% emolientní krém používaný jednou denně po dobu 24 týdnů (Lowe et al 2004). Kritéria pro zařazení a výsledná měřítka byla stejná jako u předchozí studie (kritéria pro zařazení: alespoň mírné jemné vrásky a skvrnitá hyperpigmentace a alespoň střední stupeň jedné z nich). Subjekty byly rovněž poučeny, aby používaly opalovací krém (=SPF 15) alespoň každé ráno, a analýza byla založena na záměru léčit. Studii dokončilo sto padesát sedm ze 173 zařazených subjektů:
Výskyt úspěšnosti léčby, definované 50 % nebo větším celkovým zlepšením na konci studie, byl 78 % ve skupině s tazarotenem a 67 % ve skupině s tretinoinem: statistické významnosti ve prospěch tazarotenu bylo dosaženo pouze po 16 týdnech. Další statisticky významné rozdíly dosažené ve prospěch tazarotenu zahrnovaly zlepšení skvrnité hyperpigmentace ve 12. a 16. týdnu a celkové hodnocení v 16. týdnu, ačkoli ve 24. týdnu bylo zlepšení jemných vrásek jedinou proměnnou se statisticky významným rozdílem (p < 0,01).
Osmdesát jedna procent subjektů ve skupině s tazarotenem a 84 % ve skupině s tretinoinem uvedlo, že budou pokračovat v užívání studijního léku, pokud se rozhodnou pokračovat v léčbě fotopoškození po ukončení studie. Nežádoucí účinky byly podobné jako v předchozích studiích; jediným významným rozdílem byl vyšší výskyt „pálení“ kůže ve skupině s tazarotenem v prvním týdnu léčby.
V roce 2005 byla publikována další randomizovaná, dvojitě zaslepená studie tazaroten 0,1% krému používaného po dobu 24 týdnů k léčbě fotopoškození obličeje (Kang, Krueger et al 2005). Cílem této studie bylo potvrdit účinnost a snášenlivost tazaroten. Kritéria pro zařazení do studie byla taková, jak bylo uvedeno výše. Primárními cílovými ukazateli byly opět jemné vrásky a skvrnitá hyperpigmentace měřená na pětibodové stupnici. Klinicky významné zlepšení bylo definováno jako alespoň 10% rozdíl mezi skupinami ve výskytu pacientů s alespoň 1 stupněm zlepšení oproti výchozímu stavu. Sekundární výsledná měřítka zahrnovala lentigy, nepravidelnou depigmentaci, elastózu, zdánlivou velikost pórů, hmatovou drsnost, hrubé vrásky, teleangiektazie, celkové integrované hodnocení fotopoškození a celkovou odpověď na léčbu (stejně jako u dřívější studie Kang et al.).
K pomoci vyšetřovatelům při hodnocení odpovědi na léčbu byly použity fotografie pořízené na počátku studie. Analýza klinické účinnosti byla založena na záměru léčit.
Studii dokončilo pět set pět subjektů z 568 zařazených do studie: 14 pacientů přerušilo studii z důvodu nežádoucích účinků. Ve 24. týdnu dosáhlo 63 % subjektů léčených tazarotenem klinického zlepšení jemných vrásek ve srovnání s 24 % ve skupině s vehikulem (p < 0,001) a 87 % vs 43 % dosáhlo zlepšení skvrnité hyperpigmentace (p < 0,001). Významně vyšší bylo také procento pacientů, kteří dosáhli klinického zlepšení u lentig, nepravidelné dyspigmentace, zjevné velikosti pórů, elastózy, dotykové drsnosti a celkového integrovaného hodnocení. Mezi skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hrubých vráskách, teleangiektáziích nebo aktinických keratózách. Ve 24. týdnu považovalo 93 % subjektů léčených tazarotenem své fotopoškození za alespoň trochu zlepšené ve srovnání se 49 % subjektů léčených vehikulem. Nežádoucí účinky se častěji vyskytovaly ve skupině s aktivní léčbou a zahrnovaly pálení, deskvamace a erytém. Autoři uvádějí, že snížení zdánlivé velikosti pórů může hrát důležitou roli v celkové spokojenosti pacientů. Mezi možné hypotézy vysvětlující toto zmenšení patří retinoidy indukovaná syntéza kolagenu a/nebo komedolytický vliv.