Kliininen vaste tatsaroteenille
A Allergan Inc:n, Irvine, Ca, USA, tukemassa pilottitutkimuksessa, johon osallistui 10 naispuolista vapaaehtoista 45-65-vuotiasta henkilöä, joilla oli kohtalaisesti valovaurioitunut iho, käytettiin satunnaistettua kaksoissokkovertailua potilaan sisällä verrattaessa tatsaroteenin 0.1 %:n geeliä, jota levitettiin yhteen valovaurioituneeseen kyynärvarteen, ja lumelääkettä vastakkaiseen käsivarteen kerran päivässä 12 viikon ajan (Sefton ym. 2000). Tulosmittareihin kuuluivat muutokset eryteemassa, karheudessa, veltostuneisuudessa, pilkullisuudessa, ihon paksuudessa ja transsepidermisessä vedenhukassa (TEWL). Ihobiopsiat otettiin viikoilla 0 ja 12 molemmista kyynärvarsien käsivarsista. Tatsaroteenigeeli paransi merkitsevästi (p < 0,05) ihon sileyttä verrattuna kantaja-aineena käytettyyn geeliin, mitattuna pintatopografian muutoksilla, jotka kuvattiin 12 viikon tutkimusjakson alussa ja lopussa otetuilla silikonikopioilla. Vaikka ihon paksuudessa ei ollut havaittavaa eroa ultraäänitutkimuksessa, histologinen analyysi osoitti epidermiksen paksuuden merkittävää lisääntymistä tatsaroteenihoidolla verrattuna kantaja-aineeseen (keskimääräinen lisääntyminen 90 % ja 14 %, vastaavasti p = 0,008). TEWL, hygroskooppisuus ja vedenpidätyskyky lisääntyivät kaikki merkitsevästi tatsaroteenin vaikutuksesta ajoneuvoon verrattuna. Histologinen kokonaisanalyysi osoitti vähintään kohtalaista paranemista 7:llä osallistujalla 9:stä vain tatsaroteenilla hoidetun puolen osalta (yksi osallistuja keskeytti tutkimuksen, vaikkakaan tähän ei anneta syytä), mikä perustui useiden muutosten arviointiin, mukaan lukien akantoosi (paksuuntunut epidermis), hyperplastiset keratinosyytit, keratinosyyttien atypian korjautuminen ja laajenevat solujen väliset tilat, jotka johtuivat hyaluronihapon kertymisestä. Kaikilla koehenkilöillä ilmeni paikallisia haittavaikutuksia tatsaroteenilla käsitellyssä kyynärvarressa, mukaan lukien eryteema (jotka kaikki hävisivät 2 viikon kuluessa), mikä johti vaikeuksiin tutkimuksen sokeana pitämisessä.
Tazaroteenin käytön lisätutkimiseksi valovaurioituneella iholla Kang ym. tekivät laajemman monikeskuksisen satunnaistetun kaksoissokkokontrolloidun Vehikkeli-kontrolloidun rinnakkaisvertailun 0,01 %:n, 0,025 %:n, 0,05 %:n, 0,1 %:n ja 0,1 %:n tazaroteenivoiteiden välillä verrattuna 0,05 %:n pitoisuuteen pehmentävään tretinoiinivoiteeseen ja Vehikkeli-voiteeseen, joita käytettiin kerran vuorokaudessa vuorokaudessa 24 viikkoa kestävään hoitoon (Kang ym. 2001). Allergan Inc. rahoitti tutkimuksen, johon osallistui 349 vähintään 18-vuotiasta vapaaehtoista, joilla oli kohtalainen kasvojen valovaurio, joka perustui lähtötilanteessa kuusiportaiseen asteikkoon, jossa käytettiin fotonumeerista ohjetta (0 tarkoittaa, ettei valovauriota, 3, kohtalainen valovaurio, 5 erittäin vakava valovaurio). Paikallishoitoja annettiin kerran päivässä illalla. Kolmekymmentäseitsemän koehenkilöä ei suorittanut tutkimusta loppuun – 11 keskeytti tutkimuksen haittatapahtumien vuoksi, mutta analyysi tehtiin hoitoaikomuksen perusteella. Kliinisiin tulosmittareihin kuuluivat valovaurion kokonaisarviointi (käyttäen 6-portaista asteikkoa), yleinen hoitovaste (7-portaisella asteikolla, jossa 0 tarkoittaa täydellistä hoitovastetta, 3 tarkoittaa kohtalaista hoitovastetta ja 6 huonontunutta hoitoa) ja seuraavien yksittäisten ominaisuuksien arviointi: hienojakoinen ryppyisyys, pilkullinen hyperpigmentaatio, linssimäiset rypyt, karkea ryppyisyys, tuntuva karheus, epäsäännöllinen depigmentaatio, huokosten suuruus, elastoosin esiintyminen, aktiiniset keratooseja ja teleangiektasia. Koehenkilöitä pyydettiin myös tekemään itsearviointi hoitovasteestaan ja siitä, aikovatko he jatkaa tutkimuslääkityksen käyttöä. Histologiset ominaisuudet arvioitiin 31 koehenkilöltä lähtötilanteessa ja viikolla 24 otetuista näytteistä, ja 53:lta koehenkilöltä (8 tai 9 henkilöä ryhmää kohti) otettiin ihon pinnan profilometriset jäljennökset variksenjalkojen alueelta ennen ja jälkeen hoidon, ja ne arvioitiin tietokoneavusteisella kuva-analyysillä.
Viikolla 24 niiden koehenkilöiden osuus, joilla hienojakoinen ryppyisyys parani merkitsevästi (vähintään 1 asteen parannus lähtötilanteeseen verrattuna), oli merkitsevästi suurempi kaikissa retinoidihoitoryhmissä (lukuun ottamatta 0,025-prosenttista tatsaroteenia, joka muuttui merkitseväksi viikon 26 jälkeisessä hoidon jälkeisessä arvioinnissa) verrattuna verrokkeihin (p < 0,002). Pilkullisen hyperpigmentaation paraneminen oli merkitsevää vain 0,05-prosenttisen tretinoiinin ja 0,1-prosenttisen tatsaroteenivoiteen ryhmissä. Yleinen kokonaisvaste hoitoon (vähintään 1 asteen parannus lähtötilanteesta) oli 67 % 0,1 %:n tatsaroteenilla, 52 % 0,05 %:n tatsaroteenilla, 41 % 0,01 %:n tatsaroteenilla, 55 % 0,05 %:n tretinoiinilla ja 22 % aineella. Hoidon jälkeinen histologinen analyysi osoitti, että epidermiksen paksuuntuminen lisääntyi merkittävästi lähtötilanteeseen verrattuna kaikissa retinoidiryhmissä, vaikkakaan tämä ei ollut merkitsevää, kun sitä verrattiin aineeseen. Kaikki retinoidit vähensivät melaniinipitoisuutta, mutta ne eivät johtaneet merkittäviin muutoksiin soluatypiassa, ihon elastoosissa tai tyypin 1 kollageenissa. Ihon pintajäljennösten optinen profilometria ei tuottanut merkittäviä tuloksia.
Hoitoon liittyvät haittatapahtumat olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia, ja niihin kuului eryteemaa, ihoärsytystä ja hilseilyä. Itsearviointi osoitti, että 0,1-prosenttista tatsaroteenia ja 0,05-prosenttista tretinoiinivoidetta pidettiin hoitovasteen arvioinnissa parempana kuin käyttöainetta.
Toinen satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa tutkittiin kerran päivässä kasvoille levitettävän 0,1-prosenttisen tatsaroteenivoiteen ja käyttöaineen välistä tehokkuutta, vahvisti myös tatsaroteenin suotuisat vaikutukset valovaurion merkkien hoidossa (tutkimuksen rahoitti myös tässä tutkimuksessa Allergan Inc.) (Phillips ym. 2002). Tutkimus koostui 24 viikon jaksosta, jonka aikana koehenkilöt satunnaistettiin saamaan 0,1-prosenttista tatsaroteenivoidetta tai lääkettä, ja sen jälkeen 28 viikon avoimesta jatkojaksosta, jossa kaikki koehenkilöt saivat tatsaroteenia. Kahdeksankymmentäkuusi prosenttia 563:sta tutkimukseen osallistuneesta koehenkilöstä suoritti tutkimuksen molemmat vaiheet loppuun. Kaksoissokkovaiheessa tatsaroteenia saaneista 283:sta potilaasta 20 keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi. Mukaan otettujen tutkittavien ikä oli yli 18 vuotta, ihofototyypit I, II, III tai IV, ja heillä oli vähintään lievää rypytystä ja pilkullinen hyperpigmentaatio ja vähintään kohtalaista vaikeusastetta jommassakummassa näistä. Tärkeimmät lopputulosmittarit olivat hienojakoinen ryppyisyys ja kirjava hyperpigmentaatio, ja niihin sisältyivät myös valovaurion kokonaisarviointi, yleinen hoitovaste ja potilaan arvio valovauriosta. Ei ole ilmoitettu, perustuiko analyysi hoitotarkoitukseen.
Kuten aiemmassakin tutkimuksessa käytettiin viisiportaista asteikkoa hienon ryppyisyyden, pilkullisen hyperpigmentaation, linssimäisten juonteiden, elastoosin, epäsäännöllisen pigmentaation, kosketuskarheuden, karkean ryppyisyyden ja teleangiektasian arvioimiseksi, kuusiportaista asteikkoa valovaurioiden kokonaismäärän arvioimiseksi ja seitsenportaista asteikkoa valovaurioiden globaalin paranemisen arvioimiseksi. Tatsaroteeni johti kliinisen paranemisen (vähintään 1 asteen) merkitsevästi suurempaan esiintyvyyteen sekä hienon ryppyisyyden (viikosta 8 alkaen) että kirjavan hyperpigmentaation (viikosta 2 alkaen) osalta verrattuna valmisteeseen (p < 0,01). Tatsaroteeniryhmässä oli myös huomattavasti enemmän potilaita, jotka saavuttivat parannusta lentsigiinien, elastoosin, huokosten koon, karkean ryppyisyyden, valovaurion kokonaisarvioinnin ja kokonaisparannuksen osalta. Telangiektasia ja aktiiniset keratoosit eivät parantuneet merkittävästi. Yli 80 prosenttia tatsaroteeniryhmän potilaista katsoi, että heidän valovaurionsa oli ainakin jonkin verran parantunut viikosta 12 alkaen, kun taas alle 45 prosenttia potilaista, jotka käyttivät lääkettä. Avoimen vaiheen aikana kliininen paraneminen jatkui aiemmin tatsaroteenilla hoidetuilla potilailla, mikä viittaa siihen, että kliinisessä käytännössä pidemmät hoitojaksot voisivat parantaa tuloksia. Aineella hoidetussa ryhmässä havaittu paraneminen saattoi johtua osittain pehmentävien aineiden käytöstä ja myös siitä, että potilaita vaadittiin käyttämään aurinkovoidetta ja rajoittamaan auringolle altistumista tutkimuksen aikana.
Tatsaroteenihapon veripitoisuuksien seuranta 48 potilaalla, jotka olivat saaneet tatsaroteenia tutkimuksen molemmissa vaiheissa, osoitti, että keskimääräiset pitoisuudet olivat 0,13 ng/ml: eivät ylittäneet 0,71 ng/ml eivätkä nousseet hoidon keston myötä (plasman endogeeninen kokonaisretinohappopitoisuus 6,6 ng/ml). Haittavaikutukset olivat odotetusti lähinnä ihoärsytyksen merkkejä.
Tazaroteenin ja tretinoiinin vaikutusten vertailemiseksi edelleen valovaurioituneen ihon hoidossa monikeskuksisessa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa (jota tuki Allergan Inc.) arvioitiin tazaroteenin 0,1-prosenttista voidetta ja tretinoiinin 0,05-prosenttista pehmentävää voidetta, joita käytettiin kerran vuorokaudessa vuorokaudessa vuorokauden ajan 24 viikon ajan (Lowe ym. 2004). Sisäänottokriteerit ja tulosmittarit olivat samat kuin edellisessä tutkimuksessa (sisäänottokriteerit: vähintään lievä hienojakoinen ryppyisyys ja pilkullinen hyperpigmentaatio ja vähintään kohtalainen taso jommankumman näistä). Koehenkilöitä ohjeistettiin myös käyttämään aurinkovoidetta (=SPF 15) vähintään joka aamu, ja analyysi perustui hoitotarkoitukseen. Tutkimukseen osallistuneista 173 koehenkilöstä sata viisikymmentäseitsemän suoritti tutkimuksen loppuun: Tatsaroteeniryhmässä 3 koehenkilöä ja tretinoiiniryhmässä 2 koehenkilöä keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi.
Hoidon onnistuminen, joka määriteltiin 50 prosentin tai suuremmaksi kokonaisparannukseksi tutkimuksen päätepisteessä, oli 78 prosenttia tatsaroteeniryhmässä ja 67 prosenttia tretinoiiniryhmässä: tilastollinen merkitsevyys tatsaroteenin eduksi saavutettiin vasta 16 viikon kohdalla. Muita tilastollisesti merkitseviä eroja, jotka saavutettiin tatsaroteenin hyväksi, olivat muun muassa pilkullisen hyperpigmentaation paraneminen viikoilla 12 ja 16 sekä kokonaisarviointi viikolla 16, joskin viikkoon 24 mennessä hienojen ryppyjen paraneminen oli ainoa muuttuja, jossa oli tilastollisesti merkitsevä ero (p < 0,01).
Kahdeksankymmentäyksi prosenttia tutkimushenkilöistä tatsaroteeniryhmässä ja 84 prosenttia tretinoiiniryhmässä ilmoitti jatkavansa tutkimuslääkityksensä käyttöä, jos päättäisivät jatkaa hoitoa valon aiheuttamien vaurioiden hoidossa tutkimuksen jälkeen. Haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin aiemmissa tutkimuksissa; ainoa merkittävä ero oli ihon ”kirvelyn” suurempi esiintyvyys tatsaroteeniryhmässä ensimmäisellä hoitoviikolla.
Vuonna 2005 julkaistiin toinen satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus tatsaroteenin 0,1-prosenttisesta voiteesta, jota käytettiin 24 viikon ajan kasvojen valovaurioiden hoidossa (Kang, Krueger et al 2005). Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli vahvistaa tatsaroteenin teho ja siedettävyys. Sisäänottokriteerit olivat samat kuin edellä on käsitelty. Ensisijaisia tulosmittareita olivat jälleen hienojakoinen ryppyisyys ja pilkullinen hyperpigmentaatio, jotka mitattiin viisiportaisella asteikolla. Kliinisesti merkittävä parannus määriteltiin vähintään 10 prosentin eroksi ryhmien välillä niiden potilaiden määrässä, joilla oli vähintään 1 asteen parannus lähtötilanteeseen verrattuna. Toissijaisiin lopputulosmittareihin kuuluivat linssimuutokset, epäsäännöllinen depigmentaatio, elastoosi, näennäinen huokoskoko, tuntokarheus, karkea ryppyisyys, teleangiektasia, valovaurion kokonaisarviointi ja kokonaisvaste hoitoon (kuten aiemmassa Kangin ym. tutkimuksessa).
Tutkijoiden apuna hoidon vasteen arvioinnissa käytettiin lähtötilanteessa otettuja valokuvia. Kliinisen tehon analyysi perustui hoitotarkoitukseen.
Viisisataa viisi tutkittavaa 568:sta ilmoittautuneesta suoritti tutkimuksen loppuun: 14 keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi. 63 % tatsaroteenihoitoa saaneista saavutti viikolla 24 kliinisen parannuksen hienoissa ryppyissä verrattuna 24 %:iin ajoneuvoryhmässä (p < 0,001) ja 87 %:lla vs. 43 %:lla saavutettiin parannus pilkullisessa hyperpigmentaatiossa (p < 0,001). Merkittävästi suurempi osuus potilaista saavutti kliinistä parannusta myös lentsigiinien, epäsäännöllisen dyspigmentaation, näennäisen huokoskoon, elastoosin, tuntokarheuden ja kokonaisvaltaisen integroidun arvioinnin osalta. Ryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja karkean ryppyisyyden, teleangiektasian tai aktiinisten keratoosien suhteen. Viikolla 24 tatsaroteenia saaneista 93 % katsoi valovaurionsa parantuneen ainakin jonkin verran verrattuna 49 %:iin tazaroteenia saaneista. Haittatapahtumat olivat yleisempiä aktiivihoitoryhmässä, ja niihin kuuluivat polttelu, hilseily ja eryteema. Kirjoittajat kommentoivat, että näennäisen huokoskoon pienenemisellä voi olla tärkeä merkitys potilaan kokonaistyytyväisyyteen. Mahdollisia hypoteeseja tämän pienenemisen selittämiseksi ovat retinoidien aiheuttama kollageenin synteesi ja/tai komedolyyttinen vaikutus.