Více než kterákoli jiná hiphopová skupina jsou Run-D.M.C. zodpovědní za zvuk a styl této hudby. Jako první hardcorová rapová formace toto trio určilo zvuk a styl pro další desetiletí rapu. Díky svým úsporným beatům a výletům do samplů těžkého kovu bylo trio tvrdší a hrozivější než jejich předchůdci Grandmaster Flash a Whodini. Tím otevřeli cestu jak zpolitizovanému rapu Public Enemy a Boogie Down Productions, tak hédonistickým gangsterským fantaziím N.W.A. Run-D.M.C. zároveň pomohli posunout rap od žánru orientovaného na singly k žánru orientovanému na alba – byli prvními hiphopovými umělci, kteří vytvořili plnohodnotná alba, nikoli jen kolekce se dvěma singly a hromadou výplní. Koncem 80. let byli Run-D.M.C. předstiženi skupinami, které zplodili, ale i nadále vystupovali pro oddané fanoušky až do 90. let.
Všichni tři členové Run-D.M.C. pocházeli ze středostavovské newyorské čtvrti Hollis v Queensu. Run (narozen 14. listopadu 1964 jako Joseph Simmons) byl bratrem Russella Simmonse, který na počátku 80. let založil hiphopovou manažerskou společnost Rush Productions; v polovině 80. let Russell spolu s Rickem Rubinem založil průkopnickou nahrávací společnost Def Jam. Russell povzbudil svého bratra Joeyho a jeho přítele Darryla McDanielse (narozen 31. května 1964), aby založili rapové duo. Dvojice přátel tak učinila a přijala jména Run, respektive D.M.C.. Po absolvování střední školy v roce 1982 dvojice přibrala ke skrečování gramofonů svého kamaráda Jasona Mizella (narozeného 21. ledna 1965); Mizell přijal umělecké jméno Jam Master Jay.
V době vydání svého druhého alba King of Rock z roku 1985 se Run-D.M.C. stali nejpopulárnějšími a nejvlivnějšími rappery v Americe a už tehdy dali vzniknout řadě napodobitelů. Jak napovídá název King of Rock, skupina bořila bariéry mezi rock &rollem a rapem, rapujíc přes těžké metalové desky a hutné, hutné smyčky bicích. Kromě toho, že skupina v roce 1985 vydala album King of Rock a zaznamenala R&B hity „King of Rock“, „You Talk Too Much“ a „Can You Rock It Like This“, objevila se také v rapovém filmu Krush Groove, v němž účinkovali také Kurtis Blow, Beastie Boys a Fat Boys.
Spojení rocku a rapu v podání Run-D.M.C. proniklo do mainstreamu s jejich třetím albem Raising Hell z roku 1986. Albu předcházel singl „My Adidas“ v Top Ten R&B, který připravil půdu pro největší hit skupiny, coververzi písně „Walk This Way“ od Aerosmith. Skladba „Walk This Way“, nahraná se Stevenem Tylerem a Joem Perrym z Aerosmith, byla první hiphopovou deskou, která oslovila jak rockery, tak rappery, o čemž svědčí její nejvyšší umístění na čtvrtém místě popové hitparády. V návaznosti na úspěch „Walk This Way“ se Raising Hell stalo prvním rapovým albem, které se dostalo na první místo v hitparádě R&B, do první desítky popových žebříčků a stalo se platinovým, a Run-D.M.C. byli první rapovou skupinou, kterou vysílala MTV – byli prvními rappery, kteří pronikli do popového mainstreamu. Z Raising Hell pochází také hity „You Be Illin'“ a „It’s Tricky“.
Run-D.M.C. strávili většinu roku 1987 nahráváním alba Tougher Than Leather, které navazovalo na Raising Hell. K albu Tougher Than Leather byl natočen stejnojmenný film. Film, v němž hráli Run-D.M.C., byl láskyplnou parodií na blaxploitation filmy 70. let. Přestože skupina Run-D.M.C. byla v době nahrávání a natáčení filmu Tougher Than Leather na vrcholu popularity, v době vydání projektu se svět rapu změnil. Většina hiphopového publika chtěla slyšet tvrdé politické rappery, jako byli Public Enemy, a ne crossoverové umělce, jako byli Run-D.M.C. V důsledku toho film propadl a album získalo pouze platinovou desku, aniž by z něj vzešel nějaký významný hit.
Dva roky po Tougher Than Leather se Run-D.M.C. vrátili s albem Back From Hell, které se stalo jejich prvním albem, jež nezískalo platinu. Po jeho vydání měli Run i D.M.C. osobní problémy, protože McDaniels trpěl záchvatem alkoholismu a Simmons byl obviněn ze znásilnění. Poté, co McDaniels vystřízlivěl a obvinění proti Simmonsovi bylo staženo, se oba rappeři stali znovuzrozenými křesťany a své náboženské obrácení uvedli na albu Down With the King z roku 1993. Album Down With the King, na němž hostovali a produkčně se podíleli tak různí umělci jako Public Enemy, EPMD, Naughty by Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock a KRS-One, se stalo návratem, který Run-D.M.C. potřebovali. Titulní skladba se stala hitem Top Ten R&B a album získalo zlatou desku s maximem na 21. místě. Ačkoli už nebyli inovátory hip hopu, úspěch alba Down With the King dokázal, že Run-D.M.C. jsou stále respektovanými průkopníky.
Po dlouhé studiové pauze se trio vrátilo počátkem roku 2000 s albem Crown Royal. Album příliš nepřispělo k jejich skomírajícímu prodeji desek, ale díky následujícímu propagačnímu úsilí se připojili k Aerosmith a Kid Rockovi a vystoupili v hitparádě MTV. V roce 2002 vydání dvou alb největších hitů podnítilo turné s Aerosmith, během něhož procestovali Spojené státy a vždy na přechod mezi jejich sety zahráli skladbu „Walk This Way“. Bohužel jen několik týdnů po skončení turné byl Jam Master Jay nesmyslně zavražděn při natáčení ve studiu v Queensu. Bylo mu pouhých 37 let, zpráva o jeho úmrtí se rychle rozšířila a hiphopové veličiny jako Big Daddy Kane a Funkmaster Flex si udělaly čas, aby mu vzdaly hold v newyorských rádiích. Jeho smrt, pravděpodobně nejviditelnější DJ v historii hip-hopu, byla skutečným koncem jedné éry a bohužel upevnila cyklus násilí, který tento žánr pronásleduje od konce 80. let.