Výzkum HIV urazil od objevení nemoci v 80. letech minulého století dlouhou cestu. Antiretrovirální terapie byla významným milníkem, který změnil životy milionů lidí, ale nyní je cílem najít lék na HIV do roku 2020.
Před deseti lety byl poprvé na světě vyléčen pacient s HIV. Berlínský pacient“ Timothy Ray Brown dostal transplantaci kostní dřeně od dárce, který byl přirozeně odolný vůči viru HIV. Ode dne transplantace již antiretrovirovou léčbu nepodstupuje.
Když byl případ oznámen, lékařský svět se zbláznil. Podařilo se nám konečně vyléčit HIV?
Naneštěstí odpověď zní: „Zatím ne“. Pokusy o zopakování případu berlínského pacienta nebyly úspěšné a transplantace kostní dřeně stále představuje pro HIV pozitivní pacienty vysoké riziko. Došlo ke zlepšení antiretrovirových léků, které snižují četnost léčby, a připravují se vakcíny proti HIV, ale vyléčení HIV zůstává stále v nedohlednu.
V roce 2020 se přiblížíme hranici 50 let od prvního popsání viru HIV. Několik organizací posouvá vývoj prvního funkčního léku – takového, který ponechá lidi žijící s HIV zdravé a bez léků, aniž by nutně došlo k úplnému vymýcení viru – do roku 2020.
Zastavení replikace HIV
Jeden z nejpokročilejších funkčních léků na HIV, který je ve vývoji, se snaží potlačit schopnost viru replikovat svůj genetický materiál a vytvářet další kopie sebe sama. Podobný přístup se běžně používá k léčbě herpetických infekcí, a přestože se viru zcela nezbaví, dokáže zastavit jeho šíření.
Francouzská společnost Abivax v klinických studiích prokázala, že tento přístup má potenciál stát se funkčním lékem na HIV. Klíčem k jeho potenciálu je to, že se dokáže zaměřit na rezervoár virů HIV, které se neaktivně „skrývají“ v našich buňkách.
„Současné terapie potlačují virus v oběhu tím, že brání tvorbě nových virů, ale rezervoáru se nedotýkají. Jakmile s nimi přestanete, virus se za 10-14 dní vrátí,“ řekl mi Hartmut Ehrlich, generální ředitel společnosti Abivax. „Náš lék je prvním kandidátem na lék, u kterého bylo prokázáno, že snižuje rezervoár HIV.“
Lék vyvinutý společností Abivax se váže na specifickou sekvenci virové RNA a inhibuje její replikaci. Ve studii fáze IIa byl tento lék podáván několika pacientům jako doplněk k antiretrovirové léčbě. U osmi z 15 pacientů došlo po 28 dnech ke snížení rezervoáru HIV o 25 % až 50 % ve srovnání s těmi, kteří užívali pouze antiretrovirovou terapii.
Ehrlich zdůraznil, že klíčovým faktorem potenciálu tohoto léku je to, že se nezaměřuje pouze na rezervoár HIV ukrytý v krevních buňkách, ale také na latentní viry ukryté ve střevě, které je největším rezervoárem HIV.
Společnost nyní plánuje klinickou studii fáze IIb, která má potvrdit účinky léku v dlouhodobém horizontu. „Budeme sledovat asi 200 pacientů po dobu 6 až 9 měsíců, abychom zjistili maximální úroveň redukce rezervoáru a dobu, za jakou jí bude dosaženo,“ říká Ehrlich. „To nás zavede do první poloviny roku 2020, kdy bychom se mohli začít připravovat na fázi III.“
Šokovat a zabít
Další přístup, který se stává populárním v boji proti HIV, jde také po skrytém rezervoáru HIV. Přístup „shock and kill“ neboli „kick and kill“ využívá látky zvracející latenci, které aktivují nebo „nakopnou“ spící rezervoár HIV, což umožňuje standardní antiretrovirovou terapii tyto viry „zabít“.
V roce 2016 skupina britských univerzit oznámila slibné výsledky jednoho pacienta léčeného tímto přístupem. Zpráva se stala virální, ale vědci všechny upozornili, že se jedná pouze o předběžné výsledky. Úplné výsledky 50 pacientů zařazených do studie se očekávají později v tomto roce. Podobné předběžné výsledky nedávno oznámila izraelská společnost Zion Medical.
Gilead, jeden z lídrů v oblasti léků proti HIV, rovněž zahájil klinické zkoušky s podobným přístupem ve spolupráci se španělskou biotechnologickou společností AELIX Therapeutics. V Norsku testuje podobnou strategii s využitím dvojité vakcíny společnost Bionor. Jedna stimuluje tvorbu protilátek, které blokují replikaci HIV, zatímco druhá napadá rezervoár.
Tento přístup však zatím neprokázal svůj potenciál ve studiích na lidech. V loňském roce jedna z nejpokročilejších studií testujících tento přístup „shock and kill“ – fáze Ib/IIa prováděná berlínskou společností Mologen – oznámila, že ačkoli lék může pomoci zvládnout infekce HIV, nebyl úspěšný při snižování rezervoáru HIV. A nedávná studie ukázala, že v současné době dostupné látky zvracející latenci aktivují pouze méně než 5 % rezervoáru HIV.
Imunoterapie
Tím, co činí virus HIV tak nebezpečným, je to, že napadá imunitní systém a zanechává lidi bez ochrany proti infekcím. Ale co kdybychom dokázali imunitní buňky nadopovat, aby se bránily? To je důvodem imunoterapie.
Výzkumníci z Oxfordu a Barcelony v loňském roce oznámili, že pět z 15 pacientů v klinické studii bylo po dobu 7 měsíců bez HIV bez antiretrovirové terapie, a to díky imunoterapii, která imunitní systém nabije proti viru. Jejich přístup k funkční léčbě HIV kombinuje lék, který aktivuje skrytý rezervoár HIV, s vakcínou, která dokáže vyvolat tisíckrát silnější imunitní odpověď než obvykle.
Přestože prokázali, že imunoterapie může být proti HIV účinná, je třeba výsledky ještě potvrdit, stejně jako to, co způsobuje, že někteří pacienti reagují, zatímco jiní ne.
Bill Gates výrazně podporuje vývoj imunoterapie HIV. Jednou z jeho investic je společnost Immunocore. Tato společnost v Oxfordu navrhla receptory pro T-buňky, které mohou vyhledávat a vázat HIV a instruovat imunitní T-buňky, aby zabíjely všechny buňky infikované HIV, i když je jejich hladina HIV velmi nízká – což je často případ zásobních buněk HIV. Tento přístup se osvědčil ve vzorcích lidských tkání a dalším krokem bude potvrdit, zda funguje i u lidí žijících s HIV.
Jednou z nejpokročilejších imunoterapií je v současnosti vakcína, kterou vyvíjí francouzská společnost InnaVirVax. Vakcína stimuluje tvorbu protilátek proti proteinu 3S viru HIV, díky čemuž T-lymfocyty napadají virus. „Náš přístup je zcela odlišný od ostatních vakcín, které podporují reakci specifickou pro HIV,“ řekl Joël Crouzet, generální ředitel společnosti InnaVirVax. „Podporujeme imunitní obnovu, takže imunitní systém má všechny nástroje k lepšímu rozpoznání a likvidaci viru.“
Po dokončení studie fáze 2a nyní společnost InnaVirVax testuje svou vakcínu v kombinaci s vakcínou na bázi DNA od finské společnosti FIT Biotech, od které obě strany očekávají, že by mohla vést k funkčnímu léku.
Úprava genů
Odhaduje se, že asi 1 % lidí na světě je přirozeně imunní vůči viru HIV. Důvodem je genetická mutace genu, který kóduje CCR5, bílkovinu na povrchu imunitních buněk, kterou virus HIV využívá k tomu, aby do nich pronikl a infikoval je. Lidem s touto mutací chybí část proteinu CCR5, což znemožňuje, aby se na něj virus HIV navázal.
Pomocí editace genů by teoreticky bylo možné upravit naši DNA a zavést tuto mutaci, aby se HIV zastavil. Americká společnost Sangamo Therapeutics je jedním z nejpokročilejších vývojářů tohoto přístupu. Společnost odebírá imunitní buňky pacienta a pomocí nukleáz zinkových prstů upravuje jejich DNA tak, aby byly odolné vůči HIV.
Sangamo v roce 2016 oznámila, že čtyři z devíti pacientů léčených touto genovou terapií v jedné z větví studie fáze II byli schopni zůstat bez antiretrovirové terapie s nedetekovatelnou hladinou HIV, a úplné výsledky studie se očekávají v letošním roce.
V budoucnu by to mohlo být provedeno pomocí CRISPR-Cas9, nástroje pro úpravu genů, který je mnohem jednodušší a rychlejší než dosud. Kolem editace genů pomocí CRISPR však panuje řada kontroverzí poté, co byl použit k vytvoření prvních geneticky upravených dětí na světě.
Tyto „CRISPR děti“ nesou mutaci, která je chrání před infekcí HIV. Vědci z celého světa však zpochybnili etiku úprav lidské DNA, aniž by plně porozuměli možným důsledkům. Nyní totiž existují důkazy, že lidé nesoucí tyto mutace mohou být ohroženi rizikem nákazy některými infekcemi a mladšího věku.
Kdy se dočkáme léku na HIV?“
Přestože existuje několik přístupů, které by nakonec mohly přinést funkční lék na HIV, stále jsou před námi určité výzvy. Jednou z největších obav v souvislosti s jakoukoli léčbou HIV je schopnost viru rychle mutovat a vyvinout si rezistenci a u mnoha z těchto nových přístupů stále nejsou k dispozici údaje o tom, zda se virus dokáže stát rezistentním.
Žádný z těchto funkčních léků se zatím nedostal do pozdní fáze klinického testování, což znamená, že se nezdá pravděpodobné, že bychom splnili cíl mít lék na HIV do roku 2020. Tento rok však bude pravděpodobně představovat důležitý milník, protože v tomto roce mají být zahájeny první pozdní fáze testování. Pokud budou úspěšné, mohlo by dojít ke schválení prvního funkčního léku na HIV za deset let.
Tento článek byl původně publikován v září 2016, autorkou je Evelyn Warner. Od té doby byl aktualizován tak, aby odrážel nejnovější vývoj v oblasti výzkumu HIV.
Obrázky pocházejí od společnosti Abivax a
.