A HIV-kutatás hosszú utat tett meg a betegség 1980-as években történt felfedezése óta. Az antiretrovirális terápia jelentős mérföldkő volt, amely milliók életét változtatta meg, de a cél most az, hogy 2020 előtt megtalálják a HIV gyógymódját.
Tíz évvel ezelőtt a világon először gyógyult meg egy HIV-páciens a betegségből. A “berlini beteg”, Timothy Ray Brown olyan donortól kapott csontvelőátültetést, aki természetes módon ellenálló volt a HIV-vel szemben. A transzplantáció napja óta nem kap antiretrovirális terápiát.
Az eset bejelentésekor az orvosi világ megőrült. Vajon végre sikerült-e gyógyítani a HIV-et?
Sajnos a válasz továbbra is az, hogy “még nem”. A berlini beteg esetének megismétlésére tett kísérletek nem jártak sikerrel, és a csontvelőátültetés még mindig nagy kockázatot jelent a HIV-pozitív betegek számára. Az antiretrovirális gyógyszerek terén történtek fejlesztések a kezelés gyakoriságának csökkentése érdekében, és HIV-vakcinák is készülnek, de a HIV gyógyítása továbbra is elérhetetlen.
A 2020-as évben közel leszünk a HIV első leírása óta eltelt 50 évhez. Több szervezet 2020-ra tolja az első funkcionális gyógymód kifejlesztését – amely a HIV-vel élő embereket egészségesen és gyógyszermentesen hagyja, anélkül, hogy feltétlenül teljesen kiirtaná a vírust -.
A HIV-replikáció megállítása
A fejlesztés alatt álló egyik legfejlettebb funkcionális HIV-gyógymód arra törekszik, hogy meggátolja a vírus azon képességét, hogy szaporítsa genetikai anyagát és több példányt állítson elő magából. Hasonló megközelítést szoktak alkalmazni a herpeszfertőzések kezelésére, és bár nem szabadul meg teljesen a vírustól, meg tudja állítani a terjedését.
A francia Abivax cég klinikai kísérletek során kimutatta, hogy ez a megközelítés alkalmas lehet arra, hogy a HIV funkcionális gyógymódjává váljon. A potenciál kulcsa az, hogy a HIV-vírusok rezervoárját képes megcélozni, amely inaktívan “rejtőzik” a sejtjeinkben.
“A jelenlegi terápiák az új vírusok képződésének gátlásával elnyomják a forgalomban lévő vírust, de a rezervoárt nem érintik. Ha abbahagyjuk, a vírus 10-14 napon belül visszatér” – mondta Hartmut Ehrlich, az Abivax vezérigazgatója. “A miénk az első gyógyszerjelölt, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a HIV-rezervoárt.”
Az Abivax által kifejlesztett gyógyszer a vírus RNS egy meghatározott szekvenciájához kötődik, gátolva annak szaporodását. Egy IIa fázisú vizsgálatban több betegnek adták a gyógyszert az antiretrovirális terápia mellett. A 15 beteg közül nyolcnál 28 nap után 25-50%-kal csökkent a HIV-rezervoár, szemben azokkal, akik csak antiretrovirális terápiát kaptak.
Ehrlich kiemelte, hogy a gyógyszerben rejlő lehetőségek egyik kulcstényezője, hogy nem csak a vérsejtekben rejtőző HIV-rezervoárt, hanem a bélben, a HIV legnagyobb rezervoárjában rejtőző látens vírusokat is célba veszi.
A vállalat most egy IIb fázisú klinikai vizsgálatot tervez a gyógyszer hosszú távú hatásainak megerősítésére. “Körülbelül 200 beteget fogunk követni 6-9 hónapon keresztül, hogy megtaláljuk a rezervoárcsökkentés maximális szintjét és azt, hogy mennyi időbe telik ennek elérése” – mondja Ehrlich. “Ez 2020 első felébe vezet, amikor elkezdhetjük a III. fázis előkészítését.”
Shock and kill
A HIV elleni küzdelemben egyre népszerűbbé váló másik megközelítés szintén a rejtett HIV-rezervoár ellen irányul. A “shock and kill” vagy “kick and kill” megközelítés olyan latencia-visszafordító szereket használ, amelyek aktiválják vagy “felrúgják” a szunnyadó HIV-rezervoárt, és így lehetővé teszik, hogy a standard antiretrovirális terápia “megölje” ezeket a vírusokat.
2016-ban egy brit egyetemi csoport ígéretes eredményekről számolt be egy ezzel a megközelítéssel kezelt betegről. A hír vírusként terjedt el, de a kutatók mindenkit figyelmeztettek, hogy ezek csak előzetes eredmények. A vizsgálatba bevont 50 beteg teljes eredménye még idén várható. Hasonló korai eredményekről számolt be nemrég az izraeli Zion Medical cég is.
A HIV-gyógyszerek egyik vezető vállalata, a Gilead is hasonló megközelítéssel kezdett klinikai kísérleteket a spanyol AELIX Therapeutics biotechnológiai céggel partnerségben. Norvégiában a Bionor hasonló stratégiát tesztel kettős vakcinával. Az egyik a HIV szaporodását gátló antitestek termelődését serkenti, míg a másik a rezervoárt támadja.
Egyelőre azonban ez a megközelítés nem bizonyította a humán vizsgálatokban rejlő lehetőségeket. Tavaly az egyik legfejlettebb, ezt a shock and kill megközelítést tesztelő vizsgálat – a berlini székhelyű Mologen által vezetett Ib/IIa fázisú – arról számolt be, hogy bár a gyógyszer segíthet a HIV-fertőzések kezelésében, a HIV-rezervoár csökkentésében nem volt sikeres. Egy nemrégiben készült tanulmány pedig kimutatta, hogy a jelenleg rendelkezésre álló latencia-visszafordító szerek a HIV-rezervoárnak csak kevesebb mint 5%-át aktiválják.
Immunoterápia
A HIV-et az teszi olyan veszélyessé, hogy megtámadja az immunrendszert, így az emberek védtelenek maradnak a fertőzésekkel szemben. De mi lenne, ha fel tudnánk tölteni az immunsejteket, hogy visszavágjanak? Ez a gondolatmenet áll az immunterápiák mögött.
Oxfordi és barcelonai kutatók tavaly arról számoltak be, hogy egy klinikai kísérletben 15 betegből öt 7 hónapig antiretrovirális kezelés nélkül is mentes volt a HIV-től, köszönhetően egy olyan immunterápiának, amely felkészíti az immunrendszert a vírus ellen. A funkcionális HIV-gyógymódot célzó megközelítésük a rejtett HIV-tartalékot aktiváló gyógyszert kombinálja egy olyan vakcinával, amely a szokásosnál ezerszer erősebb immunválaszt képes kiváltani.
Míg kimutatták, hogy az immunterápia hatékony lehet a HIV ellen, az eredményeket még meg kell erősíteni, ahogy azt is, hogy mitől reagálnak egyes betegek, míg mások nem.
Bill Gates erőteljesen támogatja a HIV-immunterápiák fejlesztését. Egyik befektetése az Immunocore. Ez az oxfordi cég olyan T-sejt-receptorokat tervezett, amelyek képesek megkeresni és megkötni a HIV-et, és arra utasítják az immunrendszer T-sejtjeit, hogy minden HIV-fertőzött sejtet elpusztítsanak, még akkor is, ha azok HIV-szintje nagyon alacsony – mint gyakran a HIV-rezervoár sejtek esetében. A megközelítés emberi szövetmintákban már működőképesnek bizonyult, és a következő lépés az lesz, hogy megerősítsék, működik-e a HIV-vel élő embereknél.
De az egyik legfejlettebb immunterápia jelenleg egy vakcina, amelyet a francia InnaVirVax fejleszt. A vakcina a HIV 3S fehérjével szembeni antitestek termelődését serkenti, így a T-sejtek megtámadják a vírust. “A mi megközelítésünk teljesen eltér más vakcináktól, amelyek a HIV-specifikus választ fokozzák” – mondta Joël Crouzet, az InnaVirVax vezérigazgatója. “Mi az immunrendszer helyreállítását segítjük elő, így az immunrendszernek minden eszköze megvan ahhoz, hogy jobban felismerje és kiiktassa a vírust.”
A 2a fázisú vizsgálat befejezése után az InnaVirVax most teszteli vakcináját a finn FIT Biotech DNS-alapú vakcinájával kombinálva, amelytől mindkét fél azt várja, hogy funkcionális gyógymódhoz vezethet.
Génszerkesztés
A becslések szerint a világon az emberek körülbelül 1%-a természetes immunitással rendelkezik a HIV-vel szemben. Ennek oka egy genetikai mutáció azon a génen, amely a CCR5-öt kódolja, egy olyan fehérjét az immunsejtek felszínén, amelyet a HIV-vírus arra használ, hogy bejusson és megfertőzze őket. Az ezzel a mutációval rendelkező embereknél hiányzik a CCR5 fehérje egy része, ami lehetetlenné teszi a HIV számára a kötődést.
A génszerkesztés segítségével elméletileg lehetséges lenne a DNS-ünk szerkesztése és ennek a mutációnak a bevitele a HIV megállítása érdekében. Az amerikai Sangamo Therapeutics az egyik legfejlettebb fejlesztője ennek a megközelítésnek. A cég kivonja a beteg immunsejtjeit, és cinkujj-nukleázok segítségével szerkeszti a DNS-üket, hogy ellenállóvá tegye őket a HIV-vel szemben.
A Sangamo 2016-ban arról számolt be, hogy egy II. fázisú vizsgálat egyik ágában ezzel a génterápiával kezelt kilenc betegből négynek sikerült kimutathatatlan HIV-szinttel távol maradnia az antiretrovirális terápiától, és a vizsgálat teljes eredményei idén várhatóak.
A jövőben ezt a CRISPR-Cas9 génszerkesztő eszközzel lehetne megvalósítani, amely sokkal könnyebben és gyorsabban elkészíthető, mint eddig. A CRISPR génszerkesztés körül azonban sok az ellentmondás, miután a világ első génszerkesztett csecsemőinek létrehozásához használták.
Ezek a “CRISPR-babák” olyan mutációt hordoznak, amely megvédi őket a HIV-fertőzés ellen. A tudósok azonban világszerte megkérdőjelezték az emberi DNS megváltoztatásának etikusságát anélkül, hogy teljesen tisztában lennének a lehetséges következményekkel. Most már bizonyított tény, hogy az ilyen mutációkat hordozó embereknél fennállhat a kockázata annak, hogy bizonyos fertőzéseket elkapnak, és fiatalabban halnak meg.
Mikor lesz gyógymód a HIV-re?
Bár több olyan megközelítés is létezik, amely végül működőképes HIV-gyógymódot hozhat, még mindig vannak kihívások. Az egyik legnagyobb aggodalom bármely HIV-kezeléssel kapcsolatban az, hogy a vírus képes gyorsan mutálódni és ellenállóvá válni, és számos ilyen új megközelítés esetében még mindig nincsenek adatok arról, hogy a vírus képes lesz-e ellenállóvá válni.
Eleddig egyik funkcionális gyógymód sem jutott el a klinikai tesztelés késői szakaszába, ami azt jelenti, hogy nem tűnik valószínűnek, hogy 2020-ra elérjük a HIV gyógyítására vonatkozó célt. Ez az év azonban valószínűleg fontos mérföldkő lesz, mivel az első késői stádiumú kísérletek abban az évben kezdődnek. Ha ez sikerül, akkor tíz év múlva jóváhagyhatják az első működőképes HIV-gyógymódot.
Ez a cikk eredetileg 2016 szeptemberében jelent meg, szerzője Evelyn Warner. Azóta frissítettük, hogy tükrözze a HIV-kutatás legújabb fejleményeit.
Képek az Abivax és
segítségével.