Ouch: lindring af kroniske smerter ville være fantastisk, hvis det virkede uden at gøre patienterne søvnige.Punchstock Der er fundet et lægemiddel, der behandler kroniske smerter hos mus, uden de sædvanlige smertestillende bivirkninger som beroligelse, afhængighed eller udvikling af tolerance.
Om stoffet har samme effekt hos mennesker er endnu uvist, men forskerne nærmer sig lægemidlets mål med “forsigtig optimisme”.
Forbindelsen kommer fra en velkendt klasse af lægemidler, benzodiazepinerne, der i vid udstrækning anvendes til beroligende medicin eller til behandling af angst. Benzodiazepiner virker på hjernebaner, der er involveret i smerteopfattelse, men har ikke været særlig effektive til at lindre smerte. Et hold under ledelse af Hanns Ulrich Zeilhofer fra universitetet i Zürich i Schweiz ønskede at finde ud af hvorfor.
De testede først diazepam – almindeligvis kendt som valium – ved at injicere det i rygsøjlen på mus. Rygsøjlen er en af kroppens direkte smerteveje, så hvis man blokerer smertesignalerne her, kan man måske undgå bivirkninger, der dukker op, når et lægemiddel rammer hjernen. I dette system fandt forskerne, at diazepam faktisk kunne lindre smerte – mus, der enten fik en smertefuld indsprøjtning eller fik en nerve klemt for at simulere kronisk smerte, var mindre generet, hvis de fik indsprøjtninger i rygsøjlen.
Receptiv strategi
Forskerne ved, at valium virker på en receptor kaldet γ-aminosmørsyre, eller GABA, i rygsøjlen, og at GABA har forskellige dele eller underenheder, der kan være ansvarlige for de forskellige virkninger af stoffet. For at undersøge dette kiggede holdet på fire typer mutantmus, hvor hver af dem havde en anden underenhed af denne GABA-receptor gjort inaktiv, for at se, hvad valium ville gøre.
De fandt, at to af underenhederne, α2 og α3, skulle være til stede, for at stoffet kunne lindre smerte. Heldigvis er det en anden underenhed, α1, der forårsager søvnighed, når stofferne rammer hjernen. Forskerne rapporterer deres resultater i Nature1.
“Det, vi har vist, er, hvilke receptorer der skal målrettes,” siger Zeilhofer. At kunne zoome ind på målet på denne måde er det mest spændende ved dette arbejde, siger Clifford Woolf, der er anæstesiolog på Massachusetts General Hospital i Charlestown.
Lægemiddeludvikling
Hvis det var praktisk muligt at give lægemidler via rygsøjlen hos mennesker, kunne holdet blot bruge benzodiazepiner på denne måde til at lindre smerter uden bivirkninger. Men det kræver et kateter og er ikke egnet til de fleste patienter.
Så da de vidste, hvilke dele af GABA de skulle sigte efter, testede holdet virkningerne af en benzodiazepin, der vides ikke at virke på den α1-søvnfremkaldende del af GABA-receptoren: et stof med det mindeværdige navn L-838.417. De gav forbindelsen oralt til rotter, og den virkede smertelindrende uden at berolige dem som andre smertestillende midler. Desuden mistede det ikke sin virkning, når behandlingen fortsatte i et par dage. Dette problem med tolerance er et problem for lægemidler som morfin.
ADVERTISERING
Dertil kommer, at de afbildede rotternes hjerner med funktionel magnetisk resonansbilleddannelse for at se, hvilken virkning L-838,417 havde på smertebearbejdende områder. Som forventet reducerede lægemidlet aktiviteten i hjerneområder, der er relateret til smerte, samt i områder, der er kendt for at være involveret i den følelsesmæssige nød, der følger med smerte.
Det næste skridt er at finde lægemidler, der vil virke på samme måde hos mennesker. Nogle α1-sparende benzodiazapiner er allerede ved at blive udviklet til behandling af angst uden søvnige bivirkninger. Men α2 og α3 er måske ikke de samme hos mennesker som hos gnavere.
Woolf indtager en holdning af “forsigtig optimisme” over for disse resultater. “Der er altid langt mellem prækliniske undersøgelser og proof-of-concept i mennesker”, siger han.