GABAA-receptoren er det vigtigste molekylære mål for virkningen af mange lægemidler i hjernen
Deriblandt er benzodiazepiner, intravenøse og flygtige anæstetika og muligvis ethanol. Benzodiazepinreceptorbindingssteder copurificerer med GABA-bindingsstederne . Desuden immunoprecipiteres benzodiazepinreceptorer med antistoffer, der er udviklet til at genkende det protein, der indeholder GABA-bindingsstedet . Dette tyder på, at benzodiazepinreceptoren er en integreret del af GABAA-receptor-Cl-kanal-komplekset.
Benzodiazepinagonister repræsenterer den nyeste gruppe af midler i den generelle klasse af depressive stoffer, som også omfatter barbiturater, der udviser antikonvulsiv, anxiolytisk og sedativ-hypnotisk aktivitet. Velkendte eksempler er diazepam og chlordiazepoxid, som ofte ordineres på grund af deres angstdæmpende virkning . Virkningsmekanismen for benzodiazepinagonister er at øge den GABAergiske transmission. Fra elektrofysiologiske undersøgelser ved man, at disse benzodiazepiner øger hyppigheden af kanalåbning som reaktion på GABA, hvilket er forklaringen på deres farmakologiske og terapeutiske virkning . Desuden er benzodiazepinstedet allosterisk koblet til barbiturat- og picrotoxinstederne . Benzodiazepinreceptorer er heterogene med hensyn til affinitet for visse ligander. En lang række ikke-benzodiazepiner, såsom β-carboliner, cyclopyrroloner og imidazopyridiner, binder også til benzodiazepinstedet.
Barbiturater udgør en anden klasse af lægemidler, der almindeligvis anvendes terapeutisk til anæstesi og kontrol af epilepsi. Phenobarbital og pentobarbital er to af de mest almindeligt anvendte barbiturater. Phenobarbital har været anvendt til behandling af patienter med epilepsi siden 1912. Pentobarbital er også et antikonvulsivt middel, men det har beroligende bivirkninger. Barbiturater i farmakologiske koncentrationer øger allosterisk bindingen af benzodiazepiner og GABA til deres respektive bindingssteder . Målinger af den gennemsnitlige kanalåbningstid viser, at barbiturater virker ved at øge andelen af kanaler, der åbner til den længste åbne tilstand (9 msek.), mens andelen, der åbner til de kortere åbne tilstande (1 og 3 msek.), reduceres, hvilket resulterer i en samlet stigning i den gennemsnitlige kanalåbningstid og Cl- flux .
Kanalblokkere, såsom det krampestillende stof picrotoxin, forårsager et fald i den gennemsnitlige kanalåbningstid. Picrotoxin virker ved fortrinsvis at flytte åbningskanaler til den korteste åbne tilstand (1 msek.). Både picrotoxin og barbiturater synes således at virke på GABAA-receptorkanalens gating-proces, men deres virkninger på de åbne tilstande er modsatrettede. Eksperimentelle krampemidler som pentylenetetrazol og burkakramperne t-butylbicyclophosphorothionat (TBPS) virker på samme måde som picrotoxin, idet de forhindrer Cl- kanalpermeabilitet. Antibiotikumet penicillin er en kanalblokker med en negativ nettoladning. Det blokerer kanalen ved at interagere med de positivt ladede aminosyrerester i kanalporen og blokerer dermed Cl- passage gennem kanalen .
Der har været talrige undersøgelser af GABAA-receptorernes rolle i forbindelse med anæstesi. Der er blevet samlet en betydelig mængde beviser, der tyder på, at generelle anæstesimidler, herunder barbiturater, flygtige gasser, steroider og alkoholer, øger den GABA-medierede Cl-ledning. En korrekt vurdering af dette fænomen kræver ikke blot en adfærdsmæssig undersøgelse af anæstesien, men også in vitro-modeller til undersøgelse af receptorfunktionen. I den forbindelse har ikke kun elektrofysiologiske metoder, men også neurokemiske målinger af Cl-flow og ligandbinding været nyttige. Der er f.eks. en stærk positiv korrelation mellem anæstetiske potenser og stimulering af GABA-medieret Cl-optagelse. Dette ses med barbiturater og anæstetika i andre kemiske klasser .
Sammenligning af ligand-gated ionkanaler, der varierer i følsomhed over for anæstetisk modulation, ved hjælp af chimærer og stedbestemt mutagenese har identificeret to aminosyrer i de membranoverskridende domæner, der er kritiske for anæstetisk følsomhed . Der er blevet rapporteret direkte beviser for ethanolforøgelse af GABAA-receptorfunktionen, målt enten ved elektrofysiologiske teknikker eller agonistmedieret Cl- flux . Ligheden mellem virkningerne af ethanol og beroligende stoffer som benzodiazepiner og barbiturater, der forstærker GABA-virkningen, tyder på, at ethanol kan udøve nogle af sine virkninger ved at forstærke GABAA-receptorernes funktion. Ethanolpotentiering af GABAA-receptorfunktionen synes at være afhængig af den testede celletype og analysemetoden. Dette tyder på, at ethanolinteraktionen kan være specifik for visse receptorsubtyper, og/eller at der kan være tale om en indirekte virkning.