Receptorul GABAA este ținta moleculară majoră pentru acțiunea multor medicamente în creier
Printre acestea se numără benzodiazepinele, anestezicele intravenoase și volatile și, eventual, etanolul. Siturile de legare a receptorilor de benzodiazepine se copurizează cu situsurile de legare a GABA . În plus, receptorii de benzodiazepină sunt imunoprecipitați cu anticorpi care au fost dezvoltați pentru a recunoaște proteina care conține situsul de legare a GABA . Acest lucru indică faptul că receptorul benzodiazepinei este o parte integrantă a complexului receptor GABAA – canal CL-.
Agonistii benzodiazepinei reprezintă cel mai nou grup de agenți din clasa generală a medicamentelor depresive, care include și barbituricele, care prezintă activitate anticonvulsivantă, anxiolitică și sedativ-hipnotică. Printre exemplele bine cunoscute se numără diazepamul și clordiazepoxidul, care sunt adesea prescrise pentru efectele lor anxioase . Mecanismul de acțiune al agoniștilor benzodiazepinei este acela de a spori transmisia GABAergică. Din studiile electrofiziologice, se știe că aceste benzodiazepine cresc frecvența deschiderii canalelor ca răspuns la GABA, explicând astfel acțiunile lor farmacologice și terapeutice . În plus, situsul benzodiazepinei este cuplat alosteric la situsurile barbiturice și picrotoxinice . Receptorii de benzodiazepine sunt eterogeni în ceea ce privește afinitatea pentru anumiți liganzi. O mare varietate de nonbenzodiazepine, cum ar fi β-carbolinele, ciclopirrolonele și imidazopiridinele, se leagă, de asemenea, la situsul benzodiazepinei.
Barbituricele cuprind o altă clasă de medicamente utilizate în mod obișnuit în scop terapeutic pentru anestezie și controlul epilepsiei. Fenobarbitalul și pentobarbitalul sunt două dintre cele mai frecvent utilizate barbiturice. Fenobarbitalul a fost utilizat pentru a trata pacienții cu epilepsie încă din 1912. Pentobarbitalul este, de asemenea, un anticonvulsivant, dar are efecte secundare sedative. Barbituricele la concentrații farmacologice cresc alosteric legarea benzodiazepinelor și GABA la situsurile lor de legare respective . Măsurătorile timpilor medii de deschidere a canalelor arată că barbituricele acționează prin creșterea proporției de canale care se deschid în cea mai lungă stare de deschidere (9 msec), reducând în același timp proporția de deschidere în stările de deschidere mai scurte (1 și 3 msec), ceea ce duce la o creștere generală a timpului mediu de deschidere a canalelor și a fluxului de Cl- .
Blocantele canalelor, cum ar fi picrotoxina, un compus convulsivant, determină o scădere a timpului mediu de deschidere a canalelor. Picrotoxina acționează prin deplasarea preferențială a deschiderii canalelor către cea mai scurtă stare deschisă (1 msec). Astfel, atât picrotoxina, cât și barbituricele par să acționeze asupra procesului de închidere a canalului receptorului GABAA, dar efectele lor asupra stărilor deschise sunt opuse între ele. Convulsiile experimentale, cum ar fi pentilentetrazolul și convulsivantul de cușcă t-butyl bicyclophosphorothionate (TBPS) acționează într-un mod similar picrotoxinei, împiedicând permeabilitatea canalului Cl-. Antibioticul penicilină este un blocant al canalelor cu o sarcină netă negativă. Acesta blochează canalul prin interacțiunea cu reziduurile de aminoacizi încărcați pozitiv din porul canalului, ocluzând, în consecință, trecerea Cl- prin canal.
Au existat numeroase studii privind rolul receptorilor GABAA în anestezie. O cantitate considerabilă de dovezi a fost compilată pentru a sugera că anestezicele generale, inclusiv barbituricele, gazele volatile, steroizii și alcoolii, sporesc conductanța Cl- mediată de GABA. O evaluare adecvată a acestui fenomen necesită nu numai un test comportamental al anesteziei, ci și modele in vitro pentru studiul funcției receptorilor. În acest sens, au fost utile nu numai metodele electrofiziologice, ci și măsurătorile neurochimice ale fluxului Cl- și ale legării ligandului. De exemplu, există o corelație pozitivă puternică între potențele anestezice și stimularea absorbției de Cl mediată de GABA. Acest lucru se observă în cazul barbituricelor și al anestezicelor din alte clase chimice .
Compararea canalelor ionice cu ligand care variază în ceea ce privește sensibilitatea la modularea anestezică, utilizând abordarea prin chimera și mutageneză dirijată pe site, a identificat doi aminoacizi în domeniile de răspândire a membranei care sunt critici pentru sensibilitatea anestezică . Au fost raportate dovezi directe ale creșterii de către etanol a funcției receptorilor GABAA, măsurate fie prin tehnici electrofiziologice, fie prin fluxul de Cl- mediat de agonist. Similitudinea dintre acțiunile etanolului și ale medicamentelor sedative, cum ar fi benzodiazepinele și barbituricele care sporesc acțiunea GABA, sugerează că etanolul poate exercita unele dintre efectele sale prin creșterea funcției receptorilor GABAA. Potențializarea etanolului asupra funcției receptorilor GABAA pare să depindă de tipul de celule testate și de metoda de testare. Aceasta sugerează că interacțiunea etanolului poate fi specifică pentru anumite subtipuri de receptori și/sau că poate fi o acțiune indirectă.
.