Diffusionskapacitet og måling heraf

Dette kapitel er mest relevant for afsnit F7(iv) fra CICM Primary Syllabus 2017, som forventer, at eksaminanderne skal kunne “definere diffusionskapacitet og måling heraf”. Dette er dukket op mindst én gang i de tidligere CICM-opgaver, nemlig som et uventet element i svaret på spørgsmål 20 fra den første opgave i 2012, der præsenterede sig som “list the physiological factors affecting the diffusion of oxygen across the alveolar membrane”. Et seriøst (om end langtrukken) forsøg på at undersøge disse faktorer og dumpe dette spørgsmål ved at fortolke det bogstaveligt kan ses i kapitlet om gasdiffusion gennem den alveolære membran. Her vil jeg i stedet fokusere specifikt på diffusionskapaciteten, og hvordan den kan bestemmes.

Sammenfattende:

Det er vanskeligt at anbefale en enkelt artikel vedrørende dette, da de fleste af dem fokuserer på et specifikt aspekt, og ingen synes at give et kort bredt overblik af den slags, som en tidsløs eksamenskandidat måske ønsker sig. En fornuftig kilde er Hsia (2001). som hælder lidt til den side af træningsinduceret ændring i DLCO, og Ayers et al (1975), som er en solid (om end forældet) diskussion af de forskellige måder, hvorpå DLCO kan være patologisk nedsat. Som med alle ting i forbindelse med lungefunktionsundersøgelser er den fremragende PFTBlog en fremragende ressource, især med hensyn til metoderne til testning af DLCO.

Definition af diffusionskapacitet

Og selv om der ikke udtrykkeligt blev spurgt om det i spørgsmålet, var det en uskreven forventning fra eksaminatorerne i spørgsmål 20 fra den første opgave i 2012, at kursisterne ville definere diffusionskapacitet i forbindelse med opregning af faktorer, der påvirker diffusionen af respiratoriske gasser. Af eksaminatorernes egen kommentar fremgår det, at definitionen for dette begreb er:

“Diffusionskapaciteten er defineret som den mængde gas, der vil diffundere gennem membranen hvert minut for en partialtryksforskel på 1 mmHg.”

Nunn’s definerer det lidt anderledes:

” en gas’ tilbøjelighed til at diffundere som følge af en given trykgradient”

Diffusionskapacitet = Nettohastighed af gasoverførsel / Partialtryksgradient

Denne egenskab benævnes normalt DL eller DL, og den måles typisk i gasvolumen pr. trykenhed pr. tidsenhed; SI-enhederne er f.eks. mmol/min/kPa, og de traditionelle enheder er ml/min/mmHg. I det væsentlige beskriver denne parameter den lethed, hvormed gasser kan finde sig selv transporteret ind i alveolært kapillærblod, og er derfor en praktisk destillation af alle de faktorer, der har indflydelse på diffusion af respirationsgasser, i én numerisk repræsentation.

For ilt er ligningen:

DLO2 = iltoptagelse / PO2-gradient

Syreoptagelsen er på en måde målbar, da den er forskellen mellem det blandede venøse og det arterielle iltindhold. PO2-gradienten er dog her forskellen mellem alveolær PO2 og pulmonalkapillær PO2, hvoraf sidstnævnte stort set er umulig at måle direkte nogensinde. Med forskellige antagelser kan man gætte sig frem til, hvad den kapillære PO2 bør være, og foretage nogle back-of-the-envelope-beregninger. Af en eller anden mærkelig grund synes den eneste kilde, der faktisk angiver denne værdi, at være Gehr et al (1981), som er et bogkapitel om pattedyrs komparative respiratoriske fysiologi. Der kan man sammen med Thompsons gazelle og dværgmongoen finde værdien for mennesker, som er angivet som 2,47 ml/mbar/sek. En mere autoritativ (men stadig ikke refereret) værdi rapporteret med konventionel notation findes i ER Weibels lærebog fra 1984, som angiver 20-30 ml/min/mmHg.

Diffusionskapaciteten for kuldioxid er endnu vanskeligere at opspore. Nunn’s giver ikke referencer eller endda nøjagtige målinger, men leverer snarere en linje om, at den er 20,5 gange større end diffusionskapaciteten for ilt. Kanindata fra Heller et al (1998) rapporterer en DLCO2 på 14,0 ml/mmHg/min.

Som det vil blive påvist nedenfor, repræsenterer disse værdier – målt hos hvilende individer – ikke det sande maksimum af lungens diffusionskapacitet. Dette kan kun afsløres ved anstrengende træning, hvor blodtilførslen til kapillæret øges betydeligt.

Måling af diffusionskapacitet

Den gas, man er mest interesseret i, er naturligvis ilt, og det ville derfor give en slags logisk mening at måle denne gas direkte, men i virkeligheden er der flere praktiske hindringer. Eller i det mindste var der hindringer, da spørgsmålet om måling af diffusionskapacitet først blev rejst. For at kunne måle DLO2 skal man grundlæggende set kunne måle både iltoptagelsen og partialtryksgradienten nøjagtigt. For gradientens vedkommende skulle man beregne den alveolære ilt (hvilket er let at gøre) og derefter måle den arterielle ilt (som et surrogat for den pulmonale endkapillære ilt). Derefter skal “spændingen af O2 og CO2 i det arterielle blod måles ved hjælp af den mikrotonometreteknik, der er udviklet af Riley – en teknik, som kræver stor øvelse og fingerfærdighed”, skrev Dacie i 1957, for hvem iltfølsomme Clark-elektroder ikke var tilgængelige. Dette synes ikke at være nogen stor hindring for den moderne intensivist, der til enhver tid har liter af patientens blod (både venøst og arterielt) klar til prøvetagning og præcise instrumenter til at måle gasindholdet i blodet. Historisk set var det imidlertid et stort problem, og der er stadig en vis modvilje mod at tage arterieprøver i den ambulante ambulante patientgruppe. Ens henvisninger ville hurtigt tørre ud, når folk opdager, hvad man har tænkt sig at gøre ved dem.

Dermed har brugen af kulilte historisk set været langt mere populær. Marie og August Krogh havde først fundet på det i 1915:

“Det antages endvidere, at når en lille del CO får lov til at passere ind i blodet, vil gassen praktisk talt øjeblikkeligt forbinde sig med hæmoglobinet, og CO-trykket i blodet kan antages at være 0. Når derfor en blanding af CO med luft indesluttes i lungerne i et vist tidsrum, og faldet i CO-procenten bestemmes, kan diffusionen gennem alveolevæggen beregnes.”

Kort sagt giver man en patient en vis ikke-dødelig og kendt dosis kulilte til indånding. Patienten holder denne indånding i ti sekunder og udånder den derefter. Da kulilte ikke har andre steder at gå hen end i erytrocytterne, må enhver forskel mellem den indåndede og den udåndede mængde CO være diffunderet over blod-gasbarrieren og være blevet bundet til hæmoglobin. I ligningen er der således tale om:

DLCO = Kulilteoptagelse / Kuliltegradient

kulilteoptagelsen er den “manglende” forskel mellem indåndet og udåndet CO, og gradienten antages at være mellem det alveolære partialtryk af CO (som er kendt, fordi du gav det) og det arterielle partialtryk af CO (som er 0 mmHg, fordi vi ved, at det hele ender med at blive bundet til hæmoglobin). Måling af DLCO kan således udføres non-invasivt.

Der findes tre hovedmetoder til måling af DLCO: metoden med et enkelt åndedrag, metoden med konstant tilstand og metoden med genindånding. Enkeltåndedrætsmetoden er beskrevet i glorværdige detaljer i den fremragende ERS/ATS standardiseringserklæring (Cotes et al., 1993), hvorfra forfatteren frit har “lånt” nogle forklarende billeder. Genindåndingsteknikken er udførligt beskrevet her og steady-state-metoden her. Der forventes ikke (kan umuligt forventes) et indgående kendskab til dette emne af kandidaterne til CICM-eksamen, og derfor er det tilstrækkeligt at opsummere det på følgende måde:

Single breath-metoden til måling af DLCO

• En periode med indånding af rumluft bør ideelt set gå forud for enhver måling
• Først udånder patienten maksimalt (ned til RV)
• Patienten indånder derefter en gasblanding på 0.3% carbonmonoxid og 10% helium
  (heliummet er til måling af alveolært volumen)
• Dette er en vitalkapacitetsindånding (dvs. op til TLC), og dets volumen måles
• Patienten holder denne vejrtrækning i ti sekunder
  • Denne vejrtrækning skal sikre en ligelig fordeling af kulilte til alle lungeenheder, uanset deres tidskonstant
  • Det er vigtigt at undgå Valsalva-ing på dette tidspunkt, da det kan påvirke det intrathorakale blodvolumen og falskvis mindske DLCO-værdien.
• Patienten udånder derefter.
  • De første 0,75 liter ignoreres fuldstændigt, da dette anses for at være dødrumsgas og ikke er repræsentativt for resten.
• Der tages derefter en gasprøve
  • Det samlede alveolære volumen kan måles ud fra den ekspiratoriske heliumkoncentration (dette er en klassisk anvendelse af teknikken med sporstofgasfortyndingsmåling til måling af lungevolumener)
  • Kulilteoptagelse kan bestemmes ud fra forskellen mellem målingerne af det indåndede og det udåndede partialtryk
  • Partialtrykgradienten for kulilte kan bestemmes ud fra målingerne af det udåndede partialtryk

Rebreathing-metoden DLCO

• Dette er stort set det samme som metoden med et enkelt åndedrag, bortset fra, at der ikke holdes vejret.
• Patienten får patienten til at trække vejret hurtigt (den anbefalede respirationsfrekvens er 30), mens han trækker vejret fra et reservoir med en kendt mængde og volumen af gas, der indeholder 0,3 % kulilte og 10 % helium
• Mængden af gas i posen justeres normalt, så den er nogenlunde den samme som forsøgspersonens tidalvolumen, dvs. den tømmes fuldstændigt under inspiration
• Efter en periode med en sådan hurtig vejrtrækning tages der prøver af gassen
• Beregning af alveolært volumen og kulilteoptagelse kan derefter udføres på nøjagtig samme måde som for det enkelte åndedrag
• Af en eller anden grund er denne teknik stort set ukendt i klinisk praksis og synes hovedsagelig at blive anvendt i scenarier, hvor man har brug for at måle DLCo uden at afbryde forsøgspersonens vejrtrækningsmønster væsentligt, f.eks. når de træder vanvittigt i pedalerne på en motionscykel.

Steady state-metode til måling af DLCO

• Personerne tvinges til at indånde en kontrolleret gasblanding, der indeholder 0,3 % kulilte.
• Deres udåndingsgas opsamles i en pose
• Efter en periode med vejrtrækning (lang nok til, at der kan etableres en steady state) analyseres den udåndede gas
• Kolmonoxidtilførslen og den udåndede gasmængde er kendt, og det er derfor let at beregne kulilteoptagelsen.
• Den alveolære koncentration af kulilte kan beregnes ud fra en modificeret form af den alveolære gasligning
• Attermere synes denne teknik at være stort set ukendt i klinisk rutinepraksis; Dens største fordel er den fuldstændige mangel på afhængighed af patientens deltagelse, hvilket gør den velegnet til brug hos ikke-samarbejdsvillige eller bedøvede forsøgspersoner

Faktorer, der påvirker diffusionskapaciteten

Ligningen, der beskriver denne parameter, er ret enkel, og de faktorer, der påvirker den, kan opdeles i gasegenskaber og egenskaber ved åndedrætssystemet. En gas med en højere diffusionskapacitet vil lettere kunne passere blod-gasbarrieren end en gas med en lavere diffusionskapacitet ved enhver given trykgradient. På samme måde kan åndedrætssystemets egenskaber ændre sig på en måde, der kan øge eller mindske diffusionskapaciteten for den samme gas og ved den samme partielle trykgradient. Af egenskaberne ved åndedrætssystemet kan tre hovedfaktorer ændres: enten ændres overfladearealet eller membrantykkelsen, eller også ændres de røde blodlegemers optagelse af gassen på en eller anden måde. Man kan udarbejde en mindeværdig liste i form af punkter til beskrivelse af disse faktorer med henblik på eksamensforberedelse. Således:

• Faktorer, der påvirker gassens egenskaber
  • Alle de faktorer, der påvirker gassens diffusionskoefficient, vil spille en rolle, herunder:
    • Gasens massefylde
    • Molekylernes størrelse
    • Mediets temperatur
• Faktorer, der påvirker gasudvekslingsarealet
  • Alderen (med stigende alder falder det samlede tilgængelige overfladeareal, uanset de andre faktorer)
  • Kropsstørrelse: højde påvirker lungernes størrelse
  • Lungevolumen
    • Jo større lungevolumen, jo større er diffusionskapaciteten, dvs.e. hvis man sammenligner mellem individer, bør man bruge en måleenhed, der er indekseret til alveolært volumen (f.eks. diffusionskapacitet pr. liter alveolært volumen)
    • Alt, hvad der påvirker lungernes volumen, er derfor en potentiel fejlkilde, f.eks. lungesygdomme, kropsholdning, fedme, graviditet osv.
  • Faktorer, der ændrer ventilation-perfusionskarakteristikken:
    • Shunt: Der finder ingen diffusion sted
    • Dødt rum: Der finder ingen diffusion sted
    • V/Q-spredning:

Hvis man ser godt nok efter, kan man opdage, at denne liste er stort set identisk med listen over faktorer, der påvirker gasdiffusionen gennem alveolærmembranen, med den bemærkelsesværdige undtagelse af partialtryksgradienten (som indgår i definitionen af diffusionskapacitet) og de forskellige faktorer, der vedrører målefejl.

Ændring af diffusionskapacitet ved anstrengelse

Nogle vil måske sige, at diskussionen om en eventuel hvilediffusionskapacitet er en misvisende betegnelse, fordi den henviser til et ubelastet system, som i virkeligheden har en meget højere diffusionskapacitet. Ved kraftig motion stiger DLO2 faktisk fra 20-30 ml/min/mmHg til noget nær 100-120 ml/min/mmHg, hvilket er den “virkelige” diffusionskapacitet. Denne stigning skyldes, at iltoptagelseshastigheden i ligningen (DLO2 = iltoptagelse / PO2-gradient) stiger betydeligt. Det kræver ikke nogen stor fantasi at forklare, hvorfor dette kan være tilfældet. Overvej: minutvolumenet stiger, ikke kun på grund af den øgede respirationsfrekvens, men også på grund af stigningen i tidalvolumenet. Med et øget lungevolumen øges det samlede alveolære gasudvekslingsareal. Desuden øges hjertekapaciteten. Dermed øges tilførslen af blod til de pulmonale kapillærer. Dette ændrer V/Q-fordelingen, idet der rekrutteres flere kapillærer i lungeregioner, som tidligere enten var “ægte” dødt rum eller havde en V/Q meget større end 1,0. For at opsummere dette i en spiselig form:

Med motion ændres begge de vigtigste elementer, der påvirker diffusionskapaciteten:

• Iltoptagelsen af ilt i lungekapillærerne øges, fordi:
  • Overfladearealet øges (større tidalvolumener)
  • Pulmonal blodgennemstrømning øges (øget cardiac output)
  • V/Q matching forbedres (områder med høj ventilation får større blodgennemstrømning, og hvilende kapillarbede rekrutteres)
• Partialtryksgradienten i de pulmonale kapillærer øges, fordi:
  • • Oxygenekstraktionsforholdet stiger, hvilket mindsker PO2 i blandet venøs
    • Stiget minutventilation mindsker den alveolære PCO2 (og øger dermed den alveolære PO2, alt andet lige)
    • Den øgede tilførsel af hæmoglobin til den absorberende overflade virker som en iltsænkning og opretholder et lavt kapillært partialtryk

  Hvor meget af en stigning i DLO2 skal vi forvente? Kollegiets svar på spørgsmål 20 fra den første artikel fra 2012 behandler dette i en kryptisk bemærkning: “…alveolær ventilation stiger, og der er bedre overensstemmelse mellem ventilation og perfusionsstigninger fra 21ml/min/mmHg op til 65ml/min/mmHg”.
  Men formodentlig henviser de værdier, der er citeret i den sidste halvdel af dette obiter dictum, til ændringer i DLCO, og de stammer fra et eller andet sted, der er velrenommeret, men hvem ved, hvor det er. Man forventer generelt, at de kommer fra en lærebog, og lærebogsværdier kommer normalt fra undersøgelser udført i 1960’erne. Uden at vide specifikt, hvilken middelalderlig kilde eksaminatorerne havde i tankerne, er søgningen efter væsentlige peer-reviewede referencer i bund og grund det samme som at kaste med pile i litteraturen. En kort søgning giver f.eks. en undersøgelse af Turino et al (1963), hvis raske frivillige fik DLCO-værdier i hvile på mellem 18 og 22 og træningsværdier på mellem 55 og 64 ml/min/mmHg. Dette synes nogenlunde korrekt, og under alle omstændigheder kan man ikke forestille sig et univers, hvor det at have eller ikke have de nøjagtige tal her ville være den afgørende faktor for ens eksamenspræstationer.