En praktisk vejledning om anvendelse af dermatologiske lægemidler under graviditet

C. Zip, MD, FRCPC

Medicinsk afdeling, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada
ABSTRACT
Selv om fosteret under udvikling engang blev anset for at være beskyttet mod omverdenen, ved vi nu, at det potentielt kan blive påvirket af enhver medicin, der gives til moderen. På trods af denne viden er det almindeligt at bruge medicin under graviditeten, og gravide kvinder kommer ofte til behandling af dermatologiske sygdomme. De terapeutiske muligheder, der er til rådighed for disse patienter, vil blive diskuteret.

Nøgleord:
graviditet, medfødte misdannelser

To lægemidler, der blev givet i midten af det 20. århundrede til gravide kvinder, ændrede lægernes holdning til brugen af medicin i denne periode. Anvendelse af diethylstilbestrol og thalidomid i den tidlige graviditet førte til katastrofale konsekvenser for det udsatte afkom, konsekvenser, som i årevis ikke blev kausalt forbundet med hinanden. Disse hændelser førte til udviklingen af US FDA’s graviditetskategorier (se tabel 1), som nu tildeles, før et lægemiddel frigives.

Trods bevidstheden om, at enhver medicin, der tages under graviditeten, potentielt kan påvirke fosteret, viste en nyere multinational undersøgelse, at 86 % af kvinderne i gennemsnit tog 2,9 lægemidler under graviditeten.1 Denne artikel vil gennemgå mulighederne for behandling af en række almindelige dermatologiske lidelser under graviditet (se tabel 2).

Tabel 1: FDA’s graviditetskategorier for lægemidler.

Acne og Rosacea

Topisk behandling er at foretrække til behandling af acne under graviditet.2 Topisk erythromycin (kategori B), clindamycin (kategori B) og benzoylperoxid (kategori C) anses for at være sikre under graviditet. Anvendelse af topisk tretinoin (kategori C) frarådes på grund af rapporter om medfødte misdannelser hos spædbørn, hvis mødre har anvendt tretinoin i graviditetens første trimester.3,4 Desuden er nogle af disse misdannelser i overensstemmelse med dem, der er observeret ved retinsyreembryopati. Den eventuelle fosterrisiko ved utilsigtet eksponering i den tidlige graviditet synes imidlertid at være meget lav.5 Anvendelse af adapalene (kategori C) og tazaroten (kategori X) anbefales heller ikke.

Topisk metronidazol (kategori B) absorberes kun minimalt og anses for sikkert under graviditet. Aktuel azelainsyre (kategori B) er også minimalt absorberet og sandsynligvis sikkert under graviditet.

Tetracykliner (kategori D) er forbundet med farvning af mælketænder, når de tages efter første trimester, nedsat knoglevækst og levertoksicitet hos moderen. Utilsigtet eksponering i de første uger af graviditeten er dog yderst usandsynligt, at det er skadeligt.6 Erythromycin (kategori B) har længe været betragtet som sikkert under graviditet. To nyere svenske undersøgelser har imidlertid rapporteret om en øget risiko for kardiovaskulære misdannelser ved brug af oral erythromycin i den tidlige graviditet.7,8

Oral isotretinoin (kategori X) er et velkendt teratogen. Det er dog sikkert for kvinder at blive gravide 1 måned efter, at denne medicin er stoppet.

Tabel 2: Sikre behandlinger af dermatologiske lidelser under graviditet.

Psoriasis

Topiske kortikosteroider (kategori C) er blevet anvendt i vid udstrækning under graviditet, selv om intrauterin væksthæmning blev rapporteret hos et spædbarn, hvis mor anvendte 40 mg/dag topisk triamcinolon begyndende ved 12. svangerskabsuge.9 Calcipotrien (kategori C) absorberes i ca. 6 %, når salveformen påføres psoriasisplakater, og er sandsynligvis sikkert under graviditet til behandling af lokaliseret psoriasis.10

Bredbånds ultraviolet B-fototerapi anses for at være den sikreste behandling af udbredt psoriasis under graviditet, selv om overophedning under behandlingen bør undgås. PUVA er et potentielt teratogen, fordi det er kendt for at være mutagent og inducere søsterkromatidudvekslinger. Der er dog ikke rapporteret om negative resultater i undersøgelser af kvinder, der har været udsat for PUVA under graviditet.11,12

Methotrexat og acitretin er begge i graviditetskategori X. Methotrexat kan anvendes hos kvinder med potentielt fødedygtige kvinder, der anvender effektiv prævention. Graviditet bør undgås i mindst én ægløsningscyklus, efter at denne medicin er afbrudt. Acitretin bør ikke ordineres til kvinder i fødedygtig alder.

Der er begrænsede data om sikkerheden ved biologiske lægemidler, der anvendes til behandling af psoriasis under graviditet. Reproduktionsundersøgelser på dyr af alefacept 13 (kategori B), en mus analog til efalizumab,14 og etanercept (kategori B)15 har ikke vist noget bevis for teratogenicitet. Der er ikke rapporteret om medfødte misdannelser hos afkommet af de få kvinder, der utilsigtet blev gravide, mens de tog alefacept eller efalizumab (kategori C) i kliniske forsøg. Der foreligger flere data om udfaldet af graviditeter, der udsættes for etanercept i betragtning af dets anvendelse til behandling af reumatoid arthritis. Foreløbige data fra OTIS-undersøgelsen (Organization of Teratology Information Services) af graviditetsudfaldet hos kvinder med reumatoid arthritis, der er udsat for anti-TNF-behandling, omfattede oplysninger om 29 kvinder, der var udsat for etanercept. Spontanabort, abort og misdannelsesrater svarede til dem i de syge og ikke-syge kontrolgrupper.16

Dermatitis

I nogle undersøgelser har eksponering i første trimester for systemiske kortikosteroider (kategori C) været forbundet med intrauterin væksthæmning og en lille stigning i forekomsten af læbespalte med eller uden ganespalte.17,18 Når det er nødvendigt, synes de maternelle fordele ved korte kurser af orale kortikosteroider imidlertid at opveje de føtale risici, især når de gives efter første trimester.

De aktuelle calcineurinhæmmere, tacrolimus og pimecrolimus, er i graviditetskategori C. Brug af oral tacrolimus hos gravide organtransplantatmodtagere har indtil videre ikke været forbundet med fostertab eller teratogenicitet.5 Pimecrolimus har ikke vist tegn på teratogenicitet i dyreforsøg.19 Hidtil er der ikke rapporteret om negative virkninger på graviditeten ved lokal brug af enten tacrolimus eller pimecrolimus.

Chlorpheniramin og diphenhydramin (begge kategori B) er blevet betragtet som de foretrukne antihistaminer til henholdsvis oral og parenteral brug under graviditet,20 selv om en case-kontrolundersøgelse viste en sammenhæng mellem brugen af diphenhydramin i første trimester og ganespalte.21 Antihistaminer generelt er blevet sat i forbindelse med retrolental fibroplasi hos for tidligt fødte børn, når de tages i de sidste 2 uger af graviditeten.

Virale infektioner

Til behandling af kønsvorter anses trichloreddikesyre og fysiske modaliteter som f.eks. kryoterapi for at være sikre i graviditeten. Imiquimod (kategori B) absorberes minimalt, og dyreforsøg samt meget begrænsede data om brug hos gravide kvinder har ikke vist skadelige virkninger på fosteret.22,23 Podophyllin og podophyllotoxin (kategori C) anbefales ikke til brug under graviditet på grund af fosteranormaliteter og dødsfald i forbindelse med brug hos moderen.24,25 Acyclovir, famciclovir og valacyclovir er alle i graviditetskategori B, og der findes graviditetsregistre for hvert af disse midler. Der er ikke blevet tilskrevet nogen skadelige virkninger på fosteret eller den nyfødte til deres brug under graviditet, men da vi har flere data om brugen af acyclovir under graviditet hos mennesker, anser nogle forfattere det for at være det foretrukne lægemiddel, når det er indiceret under graviditet.

Svampeinfektioner

Brug af topiske svampemidler anses for at være sikkert under graviditet på grund af ubetydelig perkutan absorption. Reproduktionsundersøgelser på dyr med oral terbinafin (kategori B) har ikke vist nogen abnormiteter, men der mangler data om graviditet hos mennesker.5 Oral fluconazol (kategori C) indtaget i første trimester i en kontinuerlig daglig dosis på 400 mg/dag
eller mere synes at være teratogen og er forbundet med et mønster af abnormiteter, der involverer hoved og ansigt, knogler og hjerte.26

Mindre doser fluconazol, som anvendes til behandling af vaginal candidiasis, har været forbundet med minimal eller ingen risiko for fosteranormaliteter. De tilgængelige data vedrørende human brug af itraconazol (kategori C) viser ingen signifikant risiko for større abnormiteter. På grund af bekymring vedrørende brugen af fluconazol, et strukturelt beslægtet triazol-svampemiddel, anbefales det dog at undgå itraconazol i første trimester.

Bakterielle infektioner

Penicilliner, cefalosporiner og azithromycin er alle i graviditetskategori B og anses generelt for sikre i graviditeten. I en stor overvågningsundersøgelse af Michigan Medicaid-modtagere, der blev gennemført mellem 1985 og 1992, blev der imidlertid observeret en mulig sammenhæng mellem visse cefalosporiner (cefaclor, cephalexin, ceftriaxon og cephadrin) og medfødte misdannelser, når de blev taget i første trimester.5

Konklusion

Medikamenter, der anses for sikre i graviditeten, er tilgængelige til behandling af almindelige dermatologiske lidelser. Kendskab til disse lægemidler er vigtigt, når man overvejer behandlingsmuligheder for både gravide patienter og kvinder i fødedygtig alder.

1. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy.Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study (Medicinering under graviditet: en interkontinental samarbejdsundersøgelse). Int J Gynaecol Obstet 39(3):185-96 (1992 Nov).
2. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. NEngl J Med 338(16):1128-37 (1998 Apr).
3. Navarre-Belhassen C, Blanchet P, Hillaire-Buys D,Sarda P, Blayac JP. Multiple medfødte misdannelser i forbindelse med topisk tretinoin. Ann Pharmacother32(4):505-6 (1998 Apr).
4. Colley SM, Walpole I, Fabian VA, Kakulas BA. Topisk tretinoin og fostermisdannelser. Med J Aust 168(9):467 (1998 maj).
5. Briggs GG, Freeman RK, Yakke SJ. Lægemidler i forbindelse med graviditet og amning. 7th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams and Wilkins (2005).
6. Rothman KF, Pochi PE. Anvendelse af orale og topiske midler mod akne under graviditet. J Am Acad Dermatol 19(3):431-42 (1988 Sept).
7. Kallen BA, Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol 17(3):255-61 (2003 maj-juni).
8. Kallen BA, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. Er erythromycinbehandling teratogen hos mennesker? Reprod Toxicol 20(2):209-14 (2005 juli-aug.).
9. Katz VL, Thorp JM Jr, Bowes WA Jr. Severe symmetric intrauterine growth retardation
   associated with the topical use of triamcinolone. Am J Obstet Gynecol 162(2):396-7 (1990 Feb).
10. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, Feldman SR. Psoriasis og graviditet. J Cutan Med Surg 6(6):561-70 (2002 Nov/Dec).
11. Stern RS, Lange R. Outcomes of pregnancies among women and partners of men with a history of exposure to methoxsalen photochemotherapy (PUVA) for the treatment of psoriasis. Arch Dermatol 127(3):347-50 (1991 Mar).
12. Gunnarskog JG, Kallen AJ, Lindelof BG, Sigurgeirsson B. Psoralen fotokemoterapi
    (PUVA) og graviditet. Arch Dermatol 129(3):320-3 (1993 Mar).
13. Amevive® (alefacept) Product Monograph, Biogen Idec Canada Inc, 2004.
14. Raptiva® (efalizumab) Product Monograph, Serono Canada Inc.., 2005.
15. Enbrel® (etanercept) Product Monograph, Immunex Corporation, 2005.
16. Chambers CD, Johnson DL, Lyons Jones K. Pregnancy outcome in women exposed to anti-
    TNF-alpha medications: the OTIS rheumatoid arthritis in pregnancy study . Arthritis Rheum 50(9):
17. Carmichael SL, Shaw GM. Maternel kortikosteroidbrug og risiko for udvalgte medfødte anomalier. Am J Med Genet 86(3): 242-4 (1999 sept).
18. Rodriguez-Pinilla E, Martinez-Frias ML. Kortikosteroider under graviditet og orale spaltninger:
    en case-contol undersøgelse. Teratology 58(1):2-5 (1998 Jul).
19. Elidel® (pimecrolimus) Product Monograph, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 2003.
20. Schatz M, Petitti D. Antihistaminer og graviditet. Ann Allergy Asthma Immunol 78(2):157-9 (1997 feb).
21. Saxen I. Brev: Gavespalte og moderens indtagelse af diphenhydramin. Lancet 1(7854):407-8 (1974 Mar).
23. Maw RD. Behandling af ydre kønsvorter med 5% imiquimod-creme under graviditet: en faldrapport. BJOG 111(12):1475 (2004 Dec).
24. Einarson A, Costei A, Kalra S, Rouleau M, Koren G. The use of topical 5% imiquimod during
    pregnancy: a case series. Reprod Toxicol 21(1):1-2 (2006 Jan).
25. Karol MD, Conner CS, Watanabe AS, Murphrey KJ. Podophyllum: formodet teratogenicitet ved topisk anvendelse. Clin Toxicol 16(3):283-6 (1980 maj).
26. Chamberlain MJ, Reynolds AL, Yeoman WB. Medical memoranda. Toxisk virkning af podophyllum-anvendelse under graviditet. Br Med J 3(823):391-2 (1972 aug).
27. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Fluconazol-inducerede medfødte anomalier hos tre spædbørn. Clin Infect Dis 22(2):336-40 (1996 feb).