Er der en rolle for vagusnervestimulation i behandlingen af posttraumatisk stresslidelse?

Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) udvikles hos personer, der har været udsat for et traume og som følge heraf lider af angst eller funktionel svækkelse i mindst 1 måned. Symptomerne omfatter følelser af at genopleve den traumatiske begivenhed, undgå påmindelser om traumet, øget angst og ophidselse samt negative tanker eller følelser. De seneste naturkatastrofer, masseskyderier, terrorangreb og belejrede byer øger den globale byrde af PTSD, som ifølge en undersøgelse fra 2017 berører 4-6 % af verdens befolkning , selv om størstedelen af traumer er relateret til ulykker og seksuel eller fysisk vold . Desværre er der ingen kendt helbredelse, og de nuværende behandlinger er ikke effektive for alle patienter. En PTSD-psykofarmakologisk arbejdsgruppe offentliggjorde for nylig deres konsensusudtalelse, der opfordrer til øjeblikkelig handling for at løse krisen i PTSD-behandlingen og nævner tre store bekymringer . For det første er kun to lægemidler (sertralin og paroxetin) godkendt af den amerikanske FDA til behandling af PTSD. Disse lægemidler reducerer symptomernes sværhedsgrad, men giver ikke nødvendigvis en fuldstændig symptomfrihed. Den anden bekymring er forbundet med polyfarmaci. PTSD-patienter får ordineret medicin til behandling af hvert af deres mange unikke og forskelligartede symptomer, herunder angst, søvnbesvær, seksuelle dysfunktioner, depression og kroniske smerter, uden at der er foretaget tilstrækkelige empiriske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner. Den høje komorbiditet mellem PTSD og afhængighed giver yderligere udfordringer for farmakoterapier. Den tredje store bekymring er manglen på fremskridt i behandlingen af PTSD; ingen nye lægemidler er blevet godkendt siden 2001.

Den “guldstandard” traumefokuserede tilgang til behandling af PTSD-patologi, der går ud over symptomlindring, er eksponeringsbaseret terapi, hvor patienterne udsættes for påmindelser om traumet, indtil de lærer at associere disse signaler med sikkerhed. Selv om der er god dokumentation for effektiviteten af denne tilgang, reagerer ikke alle patienter fuldt ud på terapien . Eksponeringsterapi afhænger af processen med at slukke den konditionerede frygthukommelse, som overvindes af en ny hukommelse, der udvikles gennem gentagne eksponeringer. Patienter med angstlidelser og PTSD viser forringelser i deres evne til at slukke konditioneret frygt , hvilket kan bidrage til udviklingen af lidelser og kan forstyrre fremskridt i terapien. Da erindringen om traumet ikke forsvinder, men forbedringer gennem terapi snarere afhænger af nye indlærte associationer, der konkurrerer med traumatiske associationer, kan balancen mellem de to erindringer ændre sig over tid, hvilket kan føre til tilbagefald . Andre udfordringer omfatter vanskelighederne med at genkende og slukke frygten for alle konditionerede stimuli og en høj frafaldsprocent , hvilket ikke er overraskende, da undgåelse er et af symptomerne på PTSD.

Mange dyreforskningslaboratorier har gjort en indsats for at udvikle supplerende behandlinger for at fremskynde eller forstærke virkningerne af eksponeringsbaserede terapier. Pionerarbejde udført af Michael Davis viste, at administration af det kognitivforbedrende stof d-cycloserin før udsættelse af rotter for uforcerede konditionerede signaler forbedrede udslettelse , og han og hans kolleger oversatte efterfølgende opdagelsen, da de fandt, at d-cycloserin også forstærkede virkningerne af eksponeringsterapi hos patienter med specifikke fobier . Resultaterne af undersøgelser, der vurderer virkningerne af kognitive forstærkere som supplement til eksponeringsterapi, er imidlertid blandede i tilfælde af PTSD . En mulig forklaring er, at lægemidler, der gives før eksponeringsterapisessioner, risikerer at forstærke negative associationer, hvis eksponeringen giver angst. Anxiolytiske lægemidler er blevet forsøgt, baseret på dokumentation for, at disse lægemidler skulle forbedre tolerabiliteten og reducere angstreaktionen under eksponeringen. Resultaterne viser imidlertid, at anxiolytiske lægemidler ikke forbedrer virkningerne af eksponeringsterapi . En forklaring er, at angstreaktionen er nødvendig for at eksponeringsterapien kan lykkes, fordi patienterne skal lære ikke at frygte deres egen angstreaktion . Alternativt kan angstreaktionen, ligesom stress kan øge lagringen af traumatiske begivenheder, øge konsolideringen af extinktionshukommelsen . I overensstemmelse med dette har anxiolytiske lægemidler en tendens til at forringe hukommelseskonsolidering. Et ideelt supplement ville udnytte de mekanismer, der forbedrer konsolideringen af traumatiske erindringer, for at fremme udryddelseserindringer, der er lige så stærke, alt imens man omgår eller undgår den aversive stressrespons.

Emergerende beviser tyder på, at vagusnervestimulering (VNS) kan være et gavnligt supplement til eksponeringsbaserede terapier gennem sin parringsspecifikke forbedring af hukommelseskonsolidering og neurale plasticitet. Interessen for vagusnerven (den 10. kranienerve) som en neuromodulator stammer fra flere årtiers forskning, der viser, at vagusnerven tjener som en bro mellem det perifere autonome nervesystem og hjernen. Den sender signaler til hjernen i perioder med forhøjet sympatisk aktivitet, hvilket fremmer hurtig lagring af erindringer, der er vigtige for overlevelsen . Som en del af det parasympatiske nervesystem modvirker aktivering af vagusnerven den sympatiske stressreaktion.

VNS forbedrer hukommelsen hos rotter og mennesker , hvilket tyder på, at parring af VNS med uforceret eksponering for konditionerede signaler kan forbedre konsolideringen af udryddelseshukommelsen. I overensstemmelse med denne hypotese fandt vi, at VNS forbedrede udslettelse af konditioneret frygt hos rotter . Omfattende beviser tyder på, at VNS fremmer neuronal plasticitet, især når den er parret med træning , og denne effekt involverer VNS-modulation af locus coeruleus noradrenerge system . Vi har observeret plasticitetseffekter i den extinction-associerede infralimbiske præfrontale cortex – basolaterale amygdala-vej efter parring af VNS med eksponering for uforcerede betingede signaler , hvilket tyder på, at VNS-forbedret extinction kan være robust, langvarig og mindre modtagelig for tilbagefald. I en nylig undersøgelse fandt vi, at VNS også forbedrede udslettelse af betinget frygt i en rottemodel af PTSD. Disse rotter udtrykker mange af de biomarkører og adfærdsmæssige fænotyper, der er forbundet med PTSD, og vigtigst af alt er de resistente over for udslettelse af konditioneret frygt . Vi fandt, at VNS administration under udryddelsessessioner vendte denne udryddelsesforringelse og forhindrede tilbagevenden af frygt. VNS-behandlede rotter præsterede også bedre på test af angst, ophidselse, undgåelse og sociale interaktioner 1 uge senere, hvilket indikerer, at omvendelse af udryddelsesforringelsen oversættes til forbedringer i andre PTSD-symptomer . Desuden forbedrede kronisk, uparret VNS, som anvendes til behandling af epilepsi og depression, præstationen på Hamilton Anxiety Scale hos nogle patienter med angstlidelser , og reducerede angstlignende adfærd hos rotter . Virkningerne af VNS på udryddelse i vores undersøgelser ses ikke, når VNS administreres 30 min til 1 time efter træning . Derfor er VNS alene ikke tilstrækkeligt til at reducere frygtreaktionen. Disse resultater tyder på, at VNS kan reducere angst, men parringsspecifik plasticitet og hukommelsesmodulation er nødvendig for ekstinktionsforbedring. Vores nylige, upublicerede resultater viser, at rotter er mere tilbøjelige til at udforske de åbne arme i en elevated plus labyrint umiddelbart efter at have modtaget VNS, hvilket tyder på, at VNS producerer en akut anxiolytisk virkning. Desuden steg kortikosteronniveauerne betydeligt hos sham-behandlede rotter efter testning på den forhøjede plus labyrint, men en sådan stigning blev ikke observeret hos VNSbehandlede rotter. Dette arbejde bør gentages i andre sammenhænge, men det er et opmuntrende første skridt i retning af at identificere en supplerende behandling, der kan forbedre tolerabiliteten og effektiviteten i eksponeringsbaserede terapier.

Den amerikanske FDA godkendte VNS som en metode til at forebygge anfald hos behandlingsresistente epilepsipatienter i 1997 og i 2000 til behandlingsresistente depressioner. Vagusnerven innerverer kernen i den solitære tractus solaris, som projicerer til locus coeruleus og andre limbiske og forhjernens kortikale områder . VNS øger niveauet af monoaminer i hjernen, og locus coeruleus spiller en rolle i den VNS-inducerede reduktion af anfald . Den nuværende kliniske praksis med VNS indebærer kirurgisk implantation af en elektrode, der er fastgjort til den venstre cervikale vagusnerve gennem et snit i halsen. Elektroden er forbundet med en ledning, der føres gennem en tunnel under huden til en pulsgenerator, der er subkutant implanteret i brystet. Kirurgiske komplikationer, såsom infektion eller stemmebåndseffekter, forekommer hos ca. 1 % af patienterne . Mindre invasive metoder til stimulering af vagusnerven kan være effektive. I det 19. århundrede udviklede neurologen James Leonard Corning apparater til at stimulere vagusnerven transkutant, mens han komprimerede halspulsåren, og han observerede et fald i anfaldsfrekvens og -varighed . Der var ikke tale om kontrollerede undersøgelser, og Corning opgav metoden på grund af bivirkninger som svimmelhed og synkope; transkutan VNS (t-VNS) har dog for nylig genvundet status som et klinisk værktøj. Ikke-invasiv elektrisk stimulering af vagus kan administreres transkutant gennem den afferente aurikulære gren af nerven med elektroder, der er klippet fast på ørekonkationen. Med denne t-VNS påføres den elektriske stimulus med en intensitet, der ligger over den sensoriske detektion, men under smertetærsklen, gennem huden til det receptive felt af den aurikulære gren. Der blev set blandede resultater i en nylig undersøgelse af t-VNS’s virkninger på udslettelse af konditioneret frygt hos mennesker, og den kliniske forskning i brugen af t-VNS er begrænset, men det ser ud til at være sikkert og veltolereret . Transkutane versioner af VNS kan give fordelene ved VNS uden de risici, der er forbundet med kirurgi; t-VNS er dog endnu ikke en etableret terapi, og bestemmelse af dens effektivitet kræver yderligere undersøgelser.

VNS er lovende som et supplement til eksponeringsbaserede terapier, fordi den forbedrer hukommelseskonsolidering og fremmer synaptisk plasticitet, samtidig med at den dæmper den sympatiske stressrespons. Selv om VNS er blevet anvendt hos mennesker i over to årtier, er praksis med at parre det med eksponeringsterapi ikke blevet testet hos patienter, og mange spørgsmål forbliver ubesvarede. Otte procent af de cervikale fibre i venstre vagusnerve er afferente sensoriske fibre, og prækliniske undersøgelser er i øjeblikket i gang for at undersøge de relative bidrag fra PNS versus CNS-effekter af VNS. Individuelle forskelle i nerven og i vågen tilstand kan forårsage variabilitet i virkningerne hos menneskelige patienter. Identifikation af en pålidelig biomarkør for VNS-virkninger ville være gavnlig for tilpasning af parametre i behandlingen på tværs af individer, og den kan bruges til at måle den potentielle effektivitet af mindre invasive metoder til stimulering af vagusnerven, såsom t-VNS. Endelig mangler det stadig at blive fastslået, om VNS har en akut anxiolytisk virkning. Ifølge vores model omgår stimulering af vagusnerven den sympatiske reaktion på trussel, samtidig med at den stadig fremmer plasticitet og hurtig konsolidering af langvarige erindringer. Vagusnervens rolle i det parasympatiske nervesystem er at bremse den sympatiske stressreaktion. Noget tyder på, at kronisk VNS reducerer angst hos mennesker og hos rotter. Hvis VNS umiddelbart kan reducere angst, kan dette være til gavn for eksponeringsbaserede terapier, men det er måske ikke nødvendigvis gavnligt. Det kan forstyrre muligheden for at slukke frygten for angstreaktionen. Omvendt kan det fremskynde fremskridt og forbedre overholdelse ved at afbryde forbindelsen mellem eksponering for traumecues og den konditionerede frygtrespons under terapien. Der er i øjeblikket undersøgelser i gang for at afgøre, om forskellige stimuleringsparametre kan bruges til at adskille hukommelseseffekter af VNS fra anxiolytiske virkninger.

I kritiske perioder i udviklingen er hjernen mere plastisk, end den er senere i livet. Når den voksne hjerne er under pres, kan den imidlertid tilpasse sig, når den er under pres. Hurtigt lagrede, langvarige erindringer om følelsesmæssigt ophidsende begivenheder er et eksempel på robust neural plasticitet, der kan opnås i den voksne hjerne. I 1890 skrev William James: “En oplevelse kan være så ophidsende rent følelsesmæssigt, at den næsten efterlader et ar på hjernevævet”. Den neurale plasticitet, der ligger til grund for traumatiske erindringer, kan være adaptiv og mindske sandsynligheden for, at en farlig adfærd vil blive gentaget. Undertiden har traumatiske erindringer uhensigtsmæssige konsekvenser, som fører til angst- eller stressrelaterede lidelser. Vi sigter mod at udnytte vagusnervens potentiale til at drive neuronal plasticitet under eksponeringsterapi, samtidig med at vi afbryder den sympatiske kamp- eller flugtreaktion. Hvis det lykkes, vil vi drage fordel af mekanismer, der eksisterer med det formål at efterlade et varigt indtryk på hjernen for at helbrede de cerebrale ar efterladt af traumer.