Konjugeret hyperbilirubinæmi (kolestase)

Tabel II

Tidspunktet for hepatoportoenterostomi hos patienter med biliær atresi er afgørende. Den største chance for at genetablere galdeflowet opstår, hvis hepatoportoenterostomien udføres inden 60 dage efter fødslen (80 % succesrate). Kun 20 % af spædbørnene genetablerer galdeflowet, hvis hepatoportoenterostomi foretages efter 90 dages levetid.

For alle spædbørn med kolestase er ernæringsstøtte en hjørnesten i behandlingen. Nedsat galdeflow resulterer i nedsat galdesyretilførsel til tyndtarmen, hvilket resulterer i nedsat dannelse af blandede miceller, som er centrale for absorption af fedt og fedtopløselige vitaminer. Patienter med kolestase har også en unormal metabolisme af protein og kulhydrater. Patienter med kolestase kan også have øgede metaboliske krav som følge af inflammation og infektion. Endelig kan de berørte patienter som følge af organomegali og/eller ascites have refluks, tidlig mæthed og opkastninger med deraf følgende anoreksi og nedsat kalorieindtag.

Spædbørn med kolestase bør modtage modermælkserstatning med mellemkædede triglycerider (såsom Pregestimil og Alimentum), hvor 50-60 % af fedtkalorierne er mellemkædede triglycerider. I modsætning til langkædede triglycerider, som kræver galdesyrer for at blive optaget, optages mellemkædede triglycerider direkte fra tarmen. Desuden har spædbørn med kolestase ofte et øget kaloriebehov og kan have brug for op til 125 % af den anbefalede kosttilførsel plus yderligere kalorier til at indhente væksten. Hvis de ikke er i stand til at indtage de nødvendige kalorier oralt, bør der iværksættes nasogastrisk dropfodring.

Intestinal absorption af fedtopløselige vitaminer (A, D, E og K) er også forringet, og niveauerne bør overvåges for at undgå mangel. For nogle spædbørn vil tilskud med et kombinationspræparat, f.eks. AquaADEK, være tilstrækkeligt. Ved mere alvorlige mangler er det dog nødvendigt at supplere med individuelle vitaminer. Vitamin A-mangel, som kan føre til synsforstyrrelser, opstår, når forholdet mellem retinol og retinolbindende protein er mindre end 0,8, og kræver tilskud enten oralt eller intramuskulært.

Vitamin D-mangel kan føre til rakitis og osteomalaci og opstår, når serumniveauet af 25,OH-vitamin D er mindre end 14 ng/mL. Hvis der opstår mangel, bør der ordineres oral D-vitamin. E-vitaminmangel kan føre til neurologiske forandringer og hæmolyse og opstår, når forholdet mellem E-vitamin og det samlede serumlipidniveau falder til mindre end 0,6 mg/g-0,8 mg/dL og bør behandles med oral alfa-tokoferol. K-vitaminmangel kan føre til koagulopati og viser sig, når PT’en bliver forlænget. Afhængigt af mangelens sværhedsgrad kan K-vitamin suppleres oralt eller intramuskulært.

Ursodiol kan anvendes til at stimulere galdeflowet hos børn med kolestase. Ikke-absorberbare ionbytterharpikser (kolestyramin og colestipol) kan anvendes til patienter med PFIC til behandling af diarré. Patienter med Alagilles syndrom og PFIC kan opleve invaliderende pruritus. Der kan opnås en vis lindring med rifampin; patienter med svær pruritus kan dog kræve en kirurgisk galdeomledning for at omdirigere strømmen af galdesalte fra den enterohepatiske recirkulation. Patienter med Alagilles syndrom udviser ofte hyperlipidæmi og xanthomer, der ikke reagerer på diæter med lavt indhold af kolesterol og mættede fedtstoffer.

For patienter med kolestase, hos hvem der udvikles leverlidelse i slutstadiet, kan levertransplantation også være en behandlingsmulighed.

Hvilke bivirkninger er der forbundet med de enkelte behandlingsmuligheder?

Nogle spædbørn finder modermælkserstatninger, der indeholder mellemkædede triglycerider, mindre velsmagende end enten modermælk eller standardmælkserstatninger. Ursodeoxycholsyre kan føre til diarré eller forstoppelse. Galdesyrebindende midler som kolestyramin og colestipol kan forårsage forstoppelse, diarré, hyperchloræmisk acidose og binding af andre lægemidler. Overskud af A-vitamin kan føre til hepatotoksicitet, pseudotumor cerebri, knoglelæsioner og hypercalcæmi. Overskud af D-vitamin kan føre til hypercalcæmi og nyresten. Overskud af E-vitamin kan føre til hovedpine, svaghed, diarré, sløret syn og forhøjet kreatininkinase-niveau.

Hvad er de mulige udfald af kolestase?

Idiopatisk neonatal hepatitis, en af de hyppigt nævnte årsager til konjugeret hyperbilirubinæmi, er en histologisk diagnose, hvor patienterne har omfattende kæmpecelle-transformation af hepatocytter. Konjugeret hyperbilirubinæmi forsvinder hos ca. 90 % af de berørte spædbørn inden 1-årsalderen. Vedvarende konjugeret hyperbilirubinæmi hos disse spædbørn kan afspejle endnu udefinerede cellulære defekter i metabolisme eller substrattransportveje.

Udfaldet for spædbørn med galdeatresi dikteres af flere faktorer, der alle er relateret til genetablering af galdeflowet. Alderen på tidspunktet for hepatoportoenterostomi er sandsynligvis den vigtigste enkeltfaktor, idet 80 % af galdeflowet genetableres med succes, hvis operationen finder sted mindre end 60 dage efter fødslen. I modsætning hertil er der kun 20 % succes, hvis operationen finder sted, når man er mere end 90 dage gammel.

Størrelsen af de galdegange, der er til stede ved porta hepatis, omfanget af cirrose på operationstidspunktet og kirurgens erfaring og tekniske ekspertise, der udfører operationen, har også indflydelse på resultatet. Hvis gulsot forsvinder efter hepatoportoenterostomi, ligger den 10-årige transplantationsfrie overlevelsesrate på 75-90 %; omvendt er den 3-årige transplantationsfrie overlevelsesrate på 20 %, hvis gulsot forbliver efter en Kasai-procedure. I sidste ende har langt de fleste patienter med biliær atresi en progressiv sygdom, og mindst 80 % kræver levertransplantation inden 20-årsalderen.

Udfaldet af Alagille-syndromet afhænger i høj grad af den enkeltes særlige kliniske manifestationer. For patienter med leversygdom i spædbarnsalderen vil 20-50 % kræve levertransplantation inden 20-årsalderen. Patienter med intrakardiel sygdom har en langt højere dødelighed end patienter uden intrakardielle læsioner (40% overlevelsesrate efter 6 år sammenlignet med 95% overlevelsesrate efter 6 år). Børn med Alagille-syndromet er også i risiko for hepatocellulært karcinom, og deres alfa-fetoproteinniveauer bør undersøges hvert år. Den samlede 20-årige overlevelsesrate for patienter med Alagilles syndrom er 75 %. Overlevelsesraten er lavere (60 %) for patienter, der gennemgår en levertransplantation.

Ved alfa-1-antitrypsinmangel vil 8-10 % af patienterne manifestere klinisk signifikant leversygdom i løbet af de første 40 år af deres liv. En lille procentdel af disse patienter udvikler leversygdom i slutstadiet i spædbarnsalderen. Selv om de normalt ikke viser sig før voksenalderen, vil 60-65% af patienterne have klinisk signifikant lungesygdom. Cigaretrøgning fremskynder lungeskaderne og øger mortaliteten betydeligt ved alfa-1-antitrypsinmangel.

Hvad forårsager denne sygdom, og hvor hyppig er den?

Neonatal kolestase rammer ca. 1/2500 levendefødte hvert år. De tre mest almindelige årsager til neonatal kolestase er biliær atresi, idiopatisk neonatal hepatitis og alfa-1-antitrypsinmangel.

Biliær atresi forekommer hos 1/8-12.000 levendefødte, med en svag kvindelig overvægt. Der er beskrevet en højere forekomst hos ikke-hvide.

Alagille syndrom, en autosomal dominant lidelse, forekommer hos ca. 1/70.000 levendefødte. Denne hyppighed kan være en undervurdering, da nogle af de berørte patienter ikke har neonatal kolestase.

Alpha-1-antitrypsinmangel, en autosomal dominant lidelse, rammer ca. 1/2000 levendefødte, med en lidt højere forekomst hos personer af nordeuropæisk afstamning.

Hvordan forårsager disse patogener/gener/eksponeringer sygdommen?

Flere kolestatiske lidelser har kendte genetiske forbindelser, og der findes klinisk genetisk testning.

Alpha-1-antitrypsin er en serinproteasehæmmer, der er målrettet mod elastase, cathepsin G og proteinase 3. Patienter med en normal fænotype (PiMM) har normale serumniveauer af alfa-1-antitrypsin. En enkelt nukleotidsubstitution (Lys for Glu) resulterer imidlertid i et unormalt foldet protein, som ikke kan udskilles fra leveren. Patienter med PiZZ- og PiSZ-fænototyperne har meget lave alfa-1-antitrypsinniveauer, og 10-15 % af disse patienter får leversygdom.

Patienter med PiMZ-fænototypen har intermediære alfa-1-antitrypsinniveauer uden deraf følgende leversygdom. De er imidlertid prædisponeret for mere alvorlig leversygdom i forbindelse med andre tilstande som f.eks. virushepatitis eller cystisk fibrose. Der findes mere end 100 allelvarianter, hvoraf ikke alle er forbundet med klinisk sygdom.

Mutationer i JAG1-genet, som koder for en Notch-signalvej, identificeres hos mere end 90 % af patienterne med Alagille-syndromet, hvoraf halvdelen er de novo-mutationer. JAG1 er afgørende for udviklingen af leveren, galdegangene, hjerte-kar-systemet og nyrerne. Der findes en enorm klinisk variabilitet blandt personer med den samme
JAG1-mutation, og der er ikke identificeret nogen genotype-fænotypekorrelation.

PFIC-sygdommene er autosomalt recessive og skyldes mutationer, der påvirker kanaliske galdesyretransportører. PFIC type 1 er forårsaget af mutationer i FIC1; PFIC type 2 er forårsaget af mutationer i BSEP; og PFIC type 3 er forårsaget af mutationer i MDR3.

Patogenesen for mange af de andre årsager til kolestase, herunder galdeatresi, er fortsat ukendt. Foreslåede teorier til forklaring af patogenese af biliær atresi omfatter virusinfektioner, autoimmunmedieret ødelæggelse af galdegangene og unormal udvikling af galdegangene.

Andre kliniske manifestationer, der kan hjælpe med diagnose og behandling

Biliær atresi er en progressiv fibroobliterativ sygdom i det ekstrahepatiske og intrahepatiske galdegangstræ, som fører til cirrose. Det klassiske ramte spædbarn ser ud til at have det godt og trives i 4-6 ugers alderen, med kun let gulsot og acholisk afføring. Dette beroligende kliniske billede kan forsinke diagnosen af biliær atresi, medmindre den kliniske mistanke er stor.

Den mindre almindelige føtale/embryonale form for biliær atresi viser sig med kolestase ved fødslen med en høj frekvens af associerede misdannelser, herunder aspleni eller polyspleni, præduodenal portal vene, malrotation, situs inversus og kardiovaskulære defekter. Efterhånden som sygdommen udvikler sig, opstår der mere alvorlige manifestationer, herunder ascites, leversyntetisk dysfunktion og manglende trivsel.

Alagille syndrom, eller arteriohepatisk dysplasi, er en multisystemforstyrrelse. Den traditionelle diagnose stilles hos patienter med galdegangspuklenhed plus tre ud af fem kliniske kriterier, herunder kolestase, hjerteafvigelser (oftest perifer pulmonal stenose), sommerfuglehvirvler, posteriort embryotoxon og karakteristiske ansigtstræk (trekantet ansigt, bred pande, spids hage, langstrakt næse med bulbformet spids).

Splenomegali kan tyde på cirrose og portal hypertension, en lagersygdom eller hæmolyse. En udtalt koagulopati, der ikke står i forhold til den forudgående hepatocellulære skade, inden for de første dage af livet tyder på neonatal hæmokromatose. Neurologiske abnormiteter kan tyde på Zellwegers syndrom, mitokondriel sygdom, metabolisk sygdom eller alvorlig hepatisk dysfunktion, der fører til hyperammonæmi og encefalopati. Katarakt og forkalkninger i hjernen tyder på perinatal infektion.

Hvilke komplikationer kan du forvente som følge af sygdommen eller behandlingen af sygdommen?

Svigt i udskillelsen af bilirubin og galdesyrer kan føre til pruritus. Nedsat tilførsel af galdesalte til tarmen kan føre til malabsorption af fedt og fedtopløselige vitaminer, hvilket igen kan føre til vækstsvigt og knoglefrakturer. Hepatocellulær skade kan føre til portal hypertension (med samtidig splenomegali, trombocytopeni, ascites og risiko for variceblødning), cirrose og leversvigt. Desuden har børn med kolestatiske lidelser med tiden en øget risiko for hepatocellulært karcinom (HCC). Børn med PFIC type 2 er i særlig risiko, selv inden for de første 2 leveår, og bør screenes for HCC hver 6. måned.

Børn med koledochalcyster er i øget risiko for kolangiocarcinom. Ascenderende kolangitis efter hepatoportoenterostomi kan udvikle sig hos patienter med biliær atresi, der præsenterer sig med smerter i højre øvre kvadrant af maven, forværret gulsot, feber, acholisk afføring og forhøjede kolestatiske markører og aminotransferaseværdier.

Patienter med Alagilles syndrom har ofte kolesterolniveauer på over 1000 mg/dL, og xanthomer optræder almindeligvis, når kolesterolniveauet når 500 mg/dL. De kan også opleve alvorlig og invaliderende pruritus, der afbryder de daglige aktiviteter, søvn og den generelle livskvalitet. Intrakranielle blødninger fra cerebrovaskulær sygdom som f.eks. interne carotisaneurismer eller moyamoya-sygdom er en væsentlig årsag til morbiditet og mortalitet hos patienter med Alagilles syndrom.

Er der yderligere laboratorieundersøgelser til rådighed; selv nogle, der ikke er almindeligt tilgængelige?

Serologiske undersøgelser for specifikke infektioner (hepatitis B-overfladeantigen, TORCH (toxoplasmose, andre agenser, rubella, cytomegalovirus, herpes simplex), Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, human herpesvirus 6, influenza, human immundefektvirus, syfilis kan anvendes i den relevante kliniske sammenhæng. Serum- og urinaminosyrer, urinorganiske syrer og serumammoniakniveauer anvendes til at evaluere for metabolisk sygdom.

Hvordan kan denne sygdom forebygges?

Alle spædbørn, der er gulsot i 2 ugers alderen, bør evalueres for kolestase med måling af total og direkte serumbilirubin. Spædbørn, der ammes, og som kan overvåges pålideligt, og som ikke har mørk urin, lys afføring eller manglende trivsel, kan vende tilbage ved 3 ugers alderen, og hvis gulsot fortsætter, kan bilirubin fraktioneres på dette tidspunkt.

Hvad er evidensen?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. “Randomiseret dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med kortikosteroider efter Kasai portoenterostomi for biliær atresi”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Dette randomiserede placebokontrollerede forsøg med orale kortikosteroider efter Kasai-procedure for biliær atresi hos 73 spædbørn viste et større fald i bilirubinniveauet 1 måned efter proceduren hos spædbørn, der fik steroider. Denne forskel forsvandt dog 6 og 12 måneder efter Kasai-operationen uden nogen langsigtet fordel med hensyn til progression til transplantation.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. “ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotype differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history”. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 1645-55. (Denne undersøgelse af 62 børn med PFIC og normale GGT-niveauer viste, at patienter med PFIC type 2 havde større sandsynlighed for neonatal kolestase, højere aminotransferase- og alfa-fetoproteinniveauer og progression til tidlig leversvigt og HCC sammenlignet med patienter med PFIC type 1. Denne undersøgelse viste også, at en kombination af ursodeoxycholsyre, biliær diversion og levertransplantation gjorde det muligt for 87 % af patienterne at overleve i en medianalder på 10 år.5 år, halvdelen med deres oprindelige lever.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. “Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium”. Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1632-8. (Denne multicenterundersøgelse af børn med biliær atresi viste dårlige resultater, defineret som levertransplantation eller død inden 24 måneders alderen, hos 46 børn med dårlig vækst efter Kasai-operationen (væksthastighed og vægt z-scorer), sammenlignet med 54 børn, der ikke havde dårlig vækst efter Kasai-proceduren.)

Emond, JC, Whitington, PF. “Selektiv kirurgisk behandling af progressiv familiær intrahepatisk kolestase (Byler’s Disease)”. J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. pp. 1635-41. (Denne undersøgelse beskriver brugen af delvis ekstern biliær diversion som primær behandling af PFIC hos otte børn, hvoraf seks havde fuldstændig opløsning af de kliniske symptomer, mens to patienter med histologisk brobygning/cirrhose ikke havde nogen fordel og krævede levertransplantation.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. “Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome”. Circulation. vol. 106. 2002. pp. 267-74. (Denne undersøgelse viser, at 94% (187) af 200 personer med JAG-mutation/Alagille-syndrom havde tegn på kardiovaskulær involvering, hvoraf 111 havde stenose/hypoplasi i de forgrenede lungearterier, og 23 havde tetralogi af Fallot.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. “Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition”. J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004. pp. 115-28. (Denne klinisk vigtige artikel indeholder retningslinjer for vurdering af kolestatisk gulsot baseret på en kombination af videnskabelig litteratur og ekspertudtalelser i tilfælde, hvor der mangler litteratur.)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. “Delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reduktasemangel beskrevet hos enæggede tvillinger med neonatal hepatitis. En ny medfødt fejl i galdesyresyntesen”. J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Denne rapport beskriver opdagelsen af det, der nu er anerkendt som den mest almindelige medfødte fejl i galdesyresyntesen, der viser sig som kolestase hos børn.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. “A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000”. J Pediatr. vol. 148. 2006. pp. 467-74. (Denne multicenterundersøgelse af 104 patienter med biliær atresi, der gennemgik en Kasai-operation i en gennemsnitsalder på 61 dage, viste, at den transplantationsfri overlevelse hos dem med et bilirubinniveau på under 2 mg/dL 3 måneder efter Kasai-operationen var 84 % sammenlignet med 16 % hos dem, hvor bilirubinniveauet fortsat var forhøjet efter 3 måneder.)

Sokol, RJ, Mack, C. “Etiopathogenesis of biliary atresia”. Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (Denne gennemgang diskuterer potentielle årsager til biliær atresi, herunder virusinfektioner såsom reovirus og rotavirus, immunmedieret galdevejsskade og autoimmun sygdom, med yderligere potentielle bidrag fra et umodent neonatalt immunsystem og genetiske faktorer.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. “Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families”. Gastroenterology. vol. 134. 2008. pp. 1203-14. (Denne undersøgelse identificerede 82 nye mutationer i 109 familier med intrahepatisk kolestase, der tyder på PFIC type 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. “The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency”. Hepatology. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Denne undersøgelse beskriver den langsigtede opfølgning af 184 svenske børn med alfa-1-antitrypsinmangel, der blev identificeret ved screening. Ingen af disse patienter havde klinisk tydelig leversygdom i en alder af 16-18 år, selv om 12-15% havde unormale leverprøveresultater. Af de 22 patienter med PiZZ-fænotype og klinisk tydelig leversygdom i barndommen døde 2 i den tidlige barndom af skrumpelever, og 2 døde af ubeslægtede årsager. De resterende børn har det godt.)

Løbende kontroverser vedrørende ætiologi, diagnose, behandling

Rollen af kortikosteroider hos patienter med biliær atresi er kontroversiel. Steroider postuleres at stimulere galdeflowet uafhængigt af galdesalte, give en antiinflammatorisk effekt og give en immunmodulerende effekt på galdevejsskader. Steroider kan også undertrykke immunsystemet og dermed øge sandsynligheden for kolangitis. I den aktuelle medicinske litteratur kan der findes undersøgelser, der både støtter og afviser brugen af steroider ved galdeatresi, hvilket efterlader de fleste klinikere i en konflikt. Et stort multicenteret prospektivt placebokontrolleret forsøg med steroider ved biliær atresi, der er sponsoreret af National Institutes of Health, er ved at være afsluttet og kan give endelige data til at løse denne igangværende debat.