US Pharm. 2012;37(9):29-32.
Migræne, en hovedpineforstyrrelse, forekommer hos op til 15 % af den samlede amerikanske befolkning.1I barndommen er antallet af migrænetilfælde ens for drenge og piger.2Migræneprævalensen hos kvinder i den fødedygtige alder i USA er mere end dobbelt så høj som hos mænd i samme aldersgruppe. Hos begge køn falder antallet af migræneanfald hurtigt efter 65-årsalderen.1
Hormonelle ændringer fra menarche til voksenalderen påvirker intensiteten og tidspunktet for migræneanfald hos kvinder. Unge og kvinder beskriver migræneanfald i forbindelse med menstruation som mere alvorlige, længerevarende og vanskelige at behandle end migræneanfald, der opstår på andre tidspunkter.2,3 Op til 60 % af de kvindelige migrænikere oplever migræne omkring menstruationstidspunktet (dvs. menstruationsmigræne).4Ren menstruationsmigræne (uden aura, og som opstår 2 dage før og op til 3 dage efter blødningsstart) forekommer kun hos 10 % til 15 % af disse patienter. Ved menstruationsrelateret migræne forekommer hovedpinen uden aura perimenstruelt og med eller uden aura på andre tidspunkter af cyklussen.5-7 Mere end halvdelen af patienterne med menstruationsmigræne har anfald på andre tidspunkter af måneden.5
Diagnosen menstruationsmigræne stilles, hvis anfaldene finder sted perimenstruelt i to ud af tre månedlige cyklusser.3,5Menstruationsmigræne begynder oftest ved menarche, er ofte aftagende i graviditetens andet og tredje trimester og aftager et år efter menopausen.1
Patofysiologi
Ingen endelig mekanisme for migræne er blevet opklaret. Den nuværende teori er baseret på en neurovaskulær mekanisme, hvor det sympatiske nervesystem forårsager ændringer i den cerebrale perfusion.8 Der er stadig flere beviser for, at menstruationsmigræne påvirkes af ændringer i kvindens hormonelle miljø i løbet af hendes livscyklus.9
Der er forskellige måder, hvorpå centralnervesystemet kan påvirkes af ovariehormoner. Østrogen- og progesteronreceptorer erudtrykt i hjernens kortikale og subkortikale regioner.Migræne kan potentielt udløses af de seraonergiske ogopiatergiske neurotransmittersystemer, som – i det mindste i dyremodeller – er vist at blive moduleret af ovariehormoner.2,3
I henhold til østrogen tilbagetrækningsteorien hænger et fald i østrogenkoncentrationerne – som det sker i den sene lutealfase af menstruationscyklus – sammen med nedsat serotoninproduktion og øget udskillelse af østrogen. Dette kan føre til vasodilatation af kranievaskulaturen og en sensibilisering af trigeminusnerverne, hvilket kan udløse migræne hos nogle kvinder.8,9 Opretholdelse af serumøstrogenniveauet i intervallet 45 til 75 pg/mL synes at reducere migrænefrekvensen og -intensiteten.9Prostaglandiner, der frigives under endometrialskifte, kan også være medvirkende til at øge migræneforekomsten i den sene luteale fase og den tidlige blødningsfase i menstruationscyklus.6
Graviditet udløser en stigning i plasmaniveauet af østrogen og progesteron. Hos mange kvinder lindres migræne under graviditeten,med den største lindring hos kvinder med menstruationsrelateretmigræne. Migrænefrekvensen aftager i løbet af graviditeten, med den største lindring i tredje trimester.8 Hos kvinder, der oplever migræne med aura, kan anfaldene opstå for første gang, forblive de samme eller forværres under graviditeten. I perioden efter fødslen kan kvinder, hvis migræne blev lindret under graviditeten, opleve fortsat lindring, mens de ammer. Denne beskyttelse kan tilskrives stigninger i oxytocin og vasopressin eller undertrykkelse af østrogen og progesteron.8
De hormonelle ændringer, der forekommer under perimenopause og menopausen, kan forværre menstruationsrelateret migræne. Kvinder oplever en stigning imigræneprævalensen i denne fase af livet. Under perimenopausen er østrogenniveauet varierende og ofte højere end hos regelmæssigt menstruerende kvinder. Desuden kan antallet af østrogenreceptorer øges. Omkring et år efter, at den spontane overgangsalder er indtrådt, er migræne mindre hyppig og kan forsvinde. Denne reduktion menes at være relateret til det forholdsvis lave, stabile østrogenniveau.8 Hormonelt relateret migræne, der opstår postmenopausalt, er ofte forbundet med hormonerstatningsterapi.2
Behandling og forebyggelse
Behandlingen af menstruationsmigræne kan være udfordrende og kan være specifik for patienten på grund af øgede, langvarige symptomer ogresistens over for behandling.8 Målet med behandling og forebyggelse bør være en reduktion af hovedpinebyrden.3I første omgang bør patienten føre en hovedpinedagbog i 3 måneder for at hjælpe med at bestemme migrænemønsteret (menstruationsrelateret eller rent menstruelt).2 Udløsere for menstruationsmigræne kan være forskellige fra dem for migræne, der forekommer på andre tidspunkter. De fleste kvinder vil have gavn af at opdage og undgå migræneudløsere, opretholde en god hydrering og få regelmæssig motion og tilstrækkelig søvn.3
Akutte farmakologiske behandlinger for menstruationsmigræneanfald er de samme som for migræne i almindelighed.10 Analgetika, ergot og triptaner (TABEL 1) er blevet anvendt som abortiv behandling af menstruationsmigræne.11 Alle er effektive; men lægemiddelvalg og effektive doser er patientspecifikke, med varierende procentdele af respons. Triptaner har samlet set de bedste resultater. Kombinationen af et triptan med et onsteroidalt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID) er også gavnlig.12 Det kan være nødvendigt at tilføje behandlinger mod kvalme for at øge effekten af behandlingen. Menstruel migræne kan have en anden behandling end anfald, der forekommer på andre tidspunkter af cyklussen.2,3
Profylakse: Profylakse bør reducere hyppigheden, varigheden og intensiteten af migræne uanset kilden og reducere behovet for abortiv behandling.2 Kortvarig profylaktisk behandling kan være til gavn for kvinder, der har et defineret migrænemønster, der er forbundet med regelmæssig menstruation. Intermitterende behandlinger reducerermedicineringseksponeringen og de potentielle bivirkninger, der kan forventes ved kontinuerlig brug. Præmenstruel brug af naproxen 500 mg to gange dagligt med dosering, der strækker sig til dag 3 af menstruationerne, har god tolerabilitet og effekt.Kvinder, der oplever kvalme, har været mere tilbøjelige til at afbryde denne behandling.2 Mefenaminsyre 500 mg tre gange dagligt har også vist sig at være effektiv.3
Triptaner: Triptaner er blevet anvendt som kortvarigt forebyggende behandling af menstruationsmigræne. De doseres over 5 dage: 2 dage før menses forventes og 3 dage ind i menses. Effektive behandlinger er sumatriptan 25 mg tre gange dagligt, naratriptan 1 mg to gange dagligt, frovatriptan 2,5 mg to gange dagligt og zolmitriptan 2,5 mg to gange eller tre gange dagligt.3,10,13 Disse midler er i øjeblikket ikke indiceret til at forebygge ren menstruationsmigræne. Frovatriptan, som er effektivt til kortvarig forebyggelse af menstruationsrelateret migræne, kan have en farmakokinetisk fordel til profylakse af menstruationsmigræne på grund af dets forlængede halveringstid.13 Naratriptan har vist en stigning i hovedpine efter behandling i forhold til zolmitriptan eller frovatriptan.10 Sumatriptan har været effektivt i åbne undersøgelser, men ikke i randomiserede, kontrollerede undersøgelser.10 På grund af de øgede omkostninger, der er forbundet med triptaner i forhold til analgetika, bør triptaner ikke anvendes som førstevalg som profylakse. Daglig brug af triptaner i den perimenstruelle periode reducerer hovedpinefrekvensen og sværhedsgraden, men kræver ofte brug af akutte doser ved gennembrud af hovedpine, og den maksimale dosis gælder stadig. Patienter med langvarige, vedvarende anfald, der ikke lindres af akut behandling, har størst udbytte af disse midler.10
Supplementer: Magnesiumtilskud har vist sig at reducere migrænesymptomer hos kvinder med præmenstruelt syndrom.2 Magnesiumniveauet i hjernen er lavt under migræneanfald, og nedsat ioniseret magnesiumniveau er blevet foreslået som en udløsende faktor for menstruel migræne.14 Magnesiumtilskud (360 mg elementarmagnesium dagligt) indtaget i løbet af de sidste 15 dage af menstruationscyklussen har forhindret anfald hos nogle migrænikere. Gastrointestinale symptomer begrænser brugen hos nogle patienter.9
Vitamin E, som har antiprostaglandinvirkninger, har begrænset effekt hos kvinder med refraktær migræne. I de tilfælde, hvor E-vitamin havde en effekt, viste patienterne en reduktion i smerternes sværhedsgrad, funktionsnedsættelse og NSAID-doser ved indtagelse af E-vitamin 400 IE dagligt i 5 dage perimenstruelt.15
Estrogenbehandling: Da menstruationsmigræne er blevet forbundet med østrogenudtagning, er østrogentilskud i den lateluteale fase blevet vurderet med hensyn til lempelsespotentiale.16 Rygning, tromboemboliske lidelser og østrogenafhængige tumorer er kontraindikationer for østrogenbehandling.17 Hormonel profylakse har varierende virkninger på migræne, og før østrogenbehandling påbegyndes, bør patienten rådgives om muligheden for forværring af migræneanfald.3 Patienten bør føre symptomdagbog i mindst 2 måneder før og efter påbegyndelse af østrogen.
Lavdosis orale præventionsmidler (OC) kan forsøges hos kvinder i den fødedygtige alder med menstruationsmigræne, som har andre medicinske indikationer forkontinuerlig hormonel behandling. Kandidaten må ikke have en historie med forværring af symptomerne ved østrogenbehandling eller andre kontraindikationer. Der kan følges et regime af OC’er med en 91-dages pakke (eller tilsvarende), som har færre dage uden østrogen, hvilket teoretisk set reducerer reboundmigræneanfald i disse måneder.16
Der har været nogen succes med at anvende østrogen som intermitterende behandling i den sene lutealfase til at lindre menstruationsmigræne. Perkutan østradiol påført som et 1,5 mg gelplaster på låret eller armen 6 dage før forventet menstruationsblødning til og med dag 2 reducerede antallet af migrænedage. Tilskud med et 0,1 mg østradiolplaster i det hormonfrie interval efter afslutningen af behandlingen har været en kilde til bekymring for patienterne, selv om det samlede antal hovedpinedage blev reduceret.7 Supplering med et 0,1 mg østradiolplaster i det hormonfrie interval efter kombinerede hormonelle OC’er har en vis fordel med hensyn til at lindre abstinensmigræne.2 Kombineret OC-brug hos kvinder med migræne uden aura frarådes i CDC-rapporten fra 2010, især hos kvinder over 35 år og kvinder, der ryger, har hypertension eller er overvægtige.18
Ingen storstilede randomiserede forsøg har fastslået øget risiko for slagtilfælde ved OC-behandling hos kvinder under 35 år, der har migræne uden aura og ikke har andre risikofaktorer.17,18Symptomer bør aftage efter et par måneders OC-brug hos patienter, der oplever forværring af hovedpine. Hvis ikke, bør OC eller andre østrogenholdige behandlinger stoppes, og alternative præventionsmetoder bør overvejes.16
MacClellan og kolleger undersøgte næsten 1.000 kvindelige forsøgspersoner i alderen 15 til 49 år, hvoraf en tredjedel havde fået et slagtilfælde. Risikoen for slagtilfælde var øget hos personer med migræne med aura, men uden andre risikofaktorer. I gruppen med migræne med aura øgede rygning risikoen, og rygning plus brug af orale antikonceptionsmidler øgede risikoen mere end tre gange så meget som i gruppen, der kun havde røget. Personer med migræne uden aura havde ikke den samme øgede risiko for slagtilfælde.19
Langtidsprofylakse: Langtidsprofylakse bør iværksættes hos kvinder, der oplever tre eller flere invaliderende hovedpiner om måneden, som ikke har opnået lindring med akutte behandlinger.3 Standardprofylaktiske behandlinger kan afprøves, herunder antikonvulsiva, betablokkere, calciumkanalblokkere og antidepressiva. Doseringsstigninger i den perimenstruelle periode kan være til gavn.3Langvarig hormonel tilskud er også blevet undersøgt. Estradiolimplantationer i doser, der undertrykker svingninger i serumøstrogenet, kan forbedre menstruationsmigræne.16 Flere undersøgelser har undersøgt brugen af tamoxifen og agonister med gonadotropinfrigivende hormoner til reduktion af migræne. Variable resultater, bivirkninger og tolerance begrænser brugen af disse midler.2,16
Perimenopause: Kvinder kan opleve forværrede eller fornyede migræneanfald i den perimenopausale periode, som kan vare mere end 5 år. Der kan anvendes en OC-kur eller supplerende østrogen.16 Uregelmæssige endogene østrogenniveauer i denne periode kan øge usikkerheden ved eksogen dosering.3 Hormonerstatningsterapi (HRT) kan have varierende virkninger afhængigt af administrationsvej, østrogentype og cyklisk versus kontinuerlig administration. Transdermale præparater kan være mindre tilbøjelige til at forværre migræne, men dette er ikke konsekvent påvist.2,16 Progesterontilskud kan være effektivt til behandling af menstruationsmigræne ved at undertrykke menstruationen.7 Generelt synes progesterondosering ikke at ændre migrænefrekvens, varighed eller sværhedsgrad.16Når overgangsalderen er etableret, og det hormonelle miljø er faldet til ro, mindskes migræne i hyppighed, og mange kvinder holder op med at få anfald.3
Apotekets rolle
Apotekeren kan hjælpe patienten med at bestemme udløsere, symptomer og timing af migræne. Det er vigtigt at hjælpe med at bestemme den mest hensigtsmæssige behandling. Apotekeren kan også rådgive patienten og overvåge bivirkninger og medicinens effektivitet. Se TABEL 2 for en tjekliste.20
Konklusion
Migræne hos kvinder er ofte forbundet med hormonelle ændringer gennem hele livscyklussen, fra menarche til postmenopause. Hormonelle ændringer, hvad enten de er endogene eller eksogene, kan være uforudsigelige. Mange kvinder oplever mere alvorlig og invaliderende migræne under menstruation end på andre tidspunkter. Menstruationsmigræne kan behandles med akutte behandlinger, intermitterende profylakse eller langvarig profylakse. Triptaner kan anvendes til akut eller intermitterende profylakse. Selv om disse midler er meget effektive, er der betænkeligheder med hensyn til deres omkostninger.Hormonbaseret behandling af menstruationsmigræne kan resultere i abstinenshovedpine, men har vist sig at mindske den samlede hovedpinebyrde. Behandlingsvalg bør individualiseres på grundlag af patientens behov med hensyn til hovedpinesværhedsgrad og -hyppighed og på baggrund af, hvor hun befinder sig i sin livscyklus, idet der også tages hensyn til præventionshensyn eller graviditet.
1. Victor TW, Hu X, Campbell JC, et al. Migræneprævalens efter alder og køn i USA: en undersøgelse over hele livsforløbet. Cephalalgia. 2010;30:1065-1072.
2. MacGregor EA. Forebyggelse og behandling af menstruationsmigræne. Lægemidler. 2010;70:1799-1818.
3. Lay CL, Broner SW. Migræne hos kvinder. Neurol Clin. 2009;27;27:503-511.
4. IHS-klassifikation ICHD-II. A1.1.2. Menstruationsrelateret migræne uden aura.http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/05_anhang/01.01.02_anhang.html.Accessed 17. april 2012.
5. IHS-klassifikation ICHD-II. A1.1.1. Ren menstruationsbetinget migræneuden aura.http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/05_anhang/01.01.01_anhang.html.Accessed 17. april 2012.
6. Martin VT, Behbehani M. Ovariehormoner og migrænehovedpine: forståelse af mekanismer og patogenese – del 1. Headache. 2006;46:3-23.
7. MacGregor EA. Østrogen og anfald af migræne med og uden aura. Lancet Neurol. 2004;3:354-361.
8. Gupta S, Mehrotra S, Villalón CM, et al. Potentiel rolle af kvindelige kønshormoner i patofysiologien ved migræne. Pharmacol Ther. 2007;113:321-340.
9. Martin VT, Behbehani M. Ovariehormoner og migrænehovedpine: forståelse af mekanismer og patogenese – del 2. Headache. 2006;46:365-386.
10. Sullivan E, Bushnell C. Håndtering af menstruationsmigræne: en gennemgang af de nuværende abortive og profylaktiske behandlinger. Curr Pain Headache Rep. 2010;14:376-384.
11. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Håndbog om lægemiddelinformation 2011-2012. 20th ed. Hudson, OH: Lexi-Comp; 2011.
12. Holland S, Silberstein SD, Freitag F, et al. Opdatering af evidensbaserede retningslinjer: NSAID’er og andre komplementære behandlinger til forebyggelse af episodisk migræne hos voksne: Quality Standards Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1346-1353.
13. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, et al. Evidence-basedguideline update: pharmacologic treatment for episodic migraineprevention in adults; report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1337-1345.
14. Mauskop A, Altura BT, Altura BM. Serum ioniseret magnesiumniveauerog serum ioniseret calcium/ioniseret magnesium-forhold hos kvinder medmenstruel migræne. Headache. 2002;42:242-248.
15. Ziaei S. Kazemnejad A, Sedighi A. Effekten af E-vitamin på behandlingen af menstruel migræne. Med Sci Monit. 2009;15:CR16-19.
16. Loder E, Rizzoli P, Golub J. Hormonel behandling af migræne i forbindelse med menstruation og overgangsalderen: en klinisk gennemgang. Headache. 2007;47:329-340.
17. Bousser MG, Conard J, Kittner S, et al. Anbefalinger om risikoen for iskæmisk slagtilfælde i forbindelse med brug af kombinerede orale præventionsmidler og hormonerstatningsterapi hos kvinder med migræne: The International Headache Society Task Force on Combined OralContraceptives & Hormone Replacement Therapy (Task Force om kombinerede orale præventionsmidler & Hormonerstatningsterapi). Cephalalgi. 2000;20:155-156.
18. USA’s lægelige kriterier for adgang til brug af svangerskabsforebyggende midler, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59:1-86.
19. MacClellan LR, Giles W, Cole J, et al. Sandsynlig migræne med visuel aura og risiko for iskæmisk slagtilfælde: Stroke Prevention in YoungWomen-undersøgelsen. Stroke. 2007;38:2438-2445.
20. Verdenssundhedsorganisationen og European Headache Federation. Hjælpemidler til behandling af almindelige hovedpineforstyrrelser i primærsektoren. J Headache Pain. 2007;8:S1. www.who.int/mental_health/neurology/who_ehf_aids_headache.pdf. Besøgt den 31. maj 2012.