Klinisk respons på tazaroten
En pilotundersøgelse støttet af Allergan Inc, Irvine, Ca, USA af 10 kvindelige frivillige i alderen 45-65 år med moderat fotoskadet hud, anvendte en randomiseret dobbeltblind sammenligning inden for en patient for at sammenligne virkningerne af tazaroten 0.1% gel påført på den ene fotoskadede underarm mod placebo på den modsatte arm en gang dagligt i 12 uger (Sefton et al. 2000). Resultatmålingerne omfattede ændringer i erytem, ruhed, slaphed, pletter, hudtykkelse og transepidermalt vandtab (TEWL). Der blev taget hudbiopsier i uge 0 og 12 fra begge underarme. Tazaroten gel sammenlignet med vehikelgel resulterede i en signifikant (p < 0,05) forbedring af hudens glathed som målt ved ændringer i overfladetopografi fanget af silikonekopier, der blev taget ved starten og slutningen af 12-ugers undersøgelsesperioden. Selv om der ikke var nogen påviselig forskel i hudtykkelse på ultralyd, viste histologisk analyse en signifikant stigning i epidermal tykkelse med tazarotenbehandling sammenlignet med vehikel (gennemsnitlige stigninger på henholdsvis 90 % og 14 % p = 0,008). TEWL, hygroskopicitet og vandbindingsevne blev alle signifikant forøget af tazaroten sammenlignet med vehikel. Den samlede histologiske analyse viste mindst moderat forbedring hos 7 ud af 9 deltagere kun på den tazarotenbehandlede side (1 forsøgsperson faldt ud af undersøgelsen, selv om der ikke er angivet nogen grund til dette) baseret på evaluering af flere ændringer, herunder acanthose (fortykket epidermis), hyperplastiske keratinocytter, korrektion af keratinocytatypi og udvidede intercellulære rum på grund af en ophobning af hyaluronsyre. Alle forsøgspersoner oplevede lokale bivirkninger på den tazarotenbehandlede underarm, herunder erytem (som alle forsvandt inden for 2 uger), hvilket førte til vanskeligheder med at opretholde studiets blindhed.
For yderligere at undersøge brugen af tazaroten i fotoskadet hud gennemførte Kang et al. en større multicenter randomiseret dobbeltblind dobbeltblind køretøjskontrolleret parallel sammenligning af 0,01%, 0,025%, 0,05% og 0,1% tazarotencremer mod 0,05% tretinoinemollient creme og køretøjscreme anvendt en gang dagligt i 24 uger (Kang et al. 2001). Allergan Inc. finansierede undersøgelsen af 349 frivillige i alderen 18 år eller derover med moderat fotoskade i ansigtet baseret på en 6-punktsskala ved baseline ved hjælp af en fotonumerisk retningslinje (0 angiver ingen fotoskade; 3, moderat fotoskade; 5 meget alvorlig fotoskade). De aktuelle behandlinger blev anvendt én gang dagligt om aftenen. Syvogtredive forsøgspersoner gennemførte ikke undersøgelsen – 11 afbrød den på grund af uønskede hændelser, men analysen blev foretaget efter intention om behandling. De kliniske resultatmålinger omfattede en samlet vurdering af fotoskader (ved hjælp af en 6-punktsskala), global respons på behandlingen (på en 7-punktsskala, hvor 0 angiver fuldstændig respons, 3 angiver moderat respons og 6 angiver forværret tilstand) og vurdering af følgende individuelle karakteristika: fine rynker, meleret hyperpigmentering, lentiginer, grove rynker, taktil ruhed, uregelmæssig depigmentering, porestørrelse, elastose, aktiniske keratoser og telangiektasier. Forsøgspersonerne blev også bedt om at foretage en selvevaluering af deres respons på behandlingen og af, om de ville fortsætte med at bruge studiemedicinen. Histologiske træk blev vurderet på prøver taget fra 31 forsøgspersoner ved baseline og i uge 24, og hudoverfladeprofilometriske replikker af kragefodsområdet blev taget fra 53 forsøgspersoner (8 eller 9 pr. gruppe) før og efter behandlingen og vurderet ved hjælp af computerassisteret billedanalyse.
I uge 24 var andelen af forsøgspersoner med en signifikant forbedring af fine rynker (mindst 1 grad bedre sammenlignet med baseline) signifikant højere i alle retinoidbehandlingsgrupper (bortset fra 0,025 % tazaroten, som blev signifikant ved evalueringen efter behandling i uge 26) sammenlignet med vehikel (p < 0,002). Forbedring af meleret hyperpigmentering sammenlignet med vehikel var kun signifikant i grupperne med 0,05 % tretinoin og 0,1 % tazarotencreme. Det samlede globale respons på behandlingen (mindst 1 grad forbedret fra baseline) var 67 % med 0,1 % tazaroten, 52 % med 0,05 % tazaroten, 41 % med 0,01 % tazaroten, 55 % med 0,05 % tretinoin og 22 % med vehikel. Histologisk analyse efter behandlingen viste en signifikant øget epidermal fortykkelse sammenlignet med baseline i alle retinoidgrupper, selv om dette ikke var signifikant sammenlignet med vehikel. Alle retinoider reducerede melaninindholdet, men resulterede ikke i signifikante ændringer i celleatypi, dermal elastose eller type 1 kollagen. Optisk profilometri af replikker af hudoverfladen gav ikke nogen signifikante resultater.
Behandlingsrelaterede bivirkninger var generelt milde til moderate og omfattede erytem, hudirritation og afskalning. Selvvurdering viste, at 0,1 % tazaroten- og 0,05 % tretinoincreme var foretrukket frem for vehikel ved evaluering af behandlingsrespons.
En anden multicenter randomiseret undersøgelse af virkningen af en gang daglig 0,1 % tazarotencreme påført i ansigtet sammenlignet med vehikel bekræftede også de gavnlige virkninger af tazaroten til behandling af tegn på fotoskader (igen blev finansieringen af undersøgelsen ydet af Allergan Inc) (Phillips et al 2002) (Phillips et al 2002). Undersøgelsen bestod af en 24-ugers periode, hvor forsøgspersonerne blev randomiseret til 0,1 % tazarotencreme eller vehikel efterfulgt af en 28-ugers åben forlængelse, hvor alle forsøgspersoner fik tazaroten. 86 % af de 563 indskrevne forsøgspersoner gennemførte begge faser af forsøget, idet 20 af de 283 tazarotenbehandlede patienter afbrød forsøget på grund af bivirkninger i den dobbeltblindede fase. De inkluderede forsøgspersoner var over 18 år, havde hudfototype I, II, III eller IV med mindst let sværhedsgrad af fine rynker og meleret hyperpigmentering og mindst moderat sværhedsgrad af en af disse. De vigtigste resultatmål var fine rynker og spraglet hyperpigmentering og omfattede også en samlet vurdering af fotoskader, global respons på behandlingen og patientens vurdering af fotoskader. Det er ikke angivet, om analysen var baseret på intention to treat.
Som i den tidligere undersøgelse blev der anvendt en 5-punktsskala til at vurdere fine rynker, meleret hyperpigmentering, lentiginer, elastose, uregelmæssig pigmentering, taktil ruhed, grove rynker og telangiektasier, en 6-punktsskala blev anvendt til at vurdere den samlede fotoskade og en 7-punktsskala global forbedring. Tazaroten resulterede i en signifikant større forekomst af klinisk forbedring (mindst 1 grad) af både fine rynker (fra uge 8 og fremefter) og meleret hyperpigmentering (fra uge 2 og fremefter) sammenlignet med vehikel (p < 0,01). Der var også en signifikant større forekomst af patienter, der opnåede forbedring af lentiginer, elastose, porestørrelse, grove rynker, samlet vurdering af fotoskader og global forbedring i tazarotengruppen. Telangiektasier og aktiniske keratoser blev ikke signifikant forbedret. Mere end 80 % af patienterne i tazaroten-gruppen mente, at deres fotoskader var mindst noget forbedret fra uge 12 og fremefter sammenlignet med mindre end 45 % af patienterne, der brugte vehikel. I den åbne fase var der fortsat klinisk forbedring hos patienter, der tidligere var blevet behandlet med tazaroten, hvilket tyder på, at længerevarende behandlingsperioder i klinisk praksis kan give bedre resultater. Den forbedring, der blev konstateret i den vehicle-behandlede gruppe, kan til dels skyldes brugen af blødgørende midler og også kravet om, at patienterne skulle bruge solcreme og begrænse solpåvirkningen under undersøgelsen.
Monitorering af blodniveauer af tazarotensyre hos 48 patienter, der havde modtaget tazaroten i begge faser af forsøget, viste, at de gennemsnitlige niveauer var 0,13 ng/ml: ikke over 0,71 ng/ml, og at de ikke steg med behandlingens varighed (endogene samlede plasma-retinsyre-niveauer 6,6 ng/ml). Som forventet var bivirkningerne hovedsagelig tegn på hudirritation.
For yderligere at sammenligne virkningerne af tazaroten og tretinoin i behandlingen af fotoskadet hud blev der i en multicenter, dobbeltblind, randomiseret parallelgruppeundersøgelse (støttet af midler fra Allergan Inc) evalueret tazaroten 0,1 % creme og tretinoin 0,05 % blødgørende creme anvendt en gang dagligt i 24 uger (Lowe et al. 2004). Inklusionskriterierne og resultatmålingerne var som i den tidligere undersøgelse (inklusionskriterier: mindst mild fin rynkning og spraglet hyperpigmentering og mindst moderat niveau af en af disse). Forsøgspersonerne blev også instrueret om at bruge solcreme (=SPF 15) mindst hver morgen, og analysen var på et intention to treat-grundlag. 147 ud af 173 tilmeldte forsøgspersoner gennemførte undersøgelsen: 3 forsøgspersoner i tazaroten-gruppen trak sig tilbage på grund af bivirkninger og 2 i tretinoin-gruppen.
Forekomsten af behandlingssucces, som defineret ved 50 % eller større global forbedring ved undersøgelsens slutpunkt, var 78 % i tazaroten-gruppen og 67 % i tretinoin-gruppen: statistisk signifikans til fordel for tazaroten blev kun opnået ved 16 uger. Andre statistisk signifikante forskelle, der blev opnået til fordel for tazaroten, omfattede forbedring af meleret hyperpigmentering i uge 12 og 16 og samlet vurdering i uge 16, selv om forbedring af fine rynker i uge 24 var den eneste variabel med en statistisk signifikant forskel (p < 0,01).
Attende procent af forsøgspersonerne i tazaroten-gruppen og 84 % i tretinoin-gruppen rapporterede, at de ville fortsætte med at bruge deres studiemedicin, hvis de valgte at fortsætte behandlingen for fotoskader efter studiet. Bivirkninger lignede tidligere undersøgelser; den eneste signifikante forskel var en højere forekomst af “brændende hud” i tazaroten-gruppen i den første uge af behandlingen.
I 2005 blev der offentliggjort endnu et randomiseret, dobbeltblindet forsøg med tazaroten 0,1 % creme anvendt i 24 uger til behandling af fotoskader i ansigtet (Kang, Krueger et al 2005). Formålet med denne undersøgelse var at bekræfte effektiviteten og tolerabiliteten af tazaroten. Inklusionskriterierne var som tidligere omtalt. Primære resultatmål var igen fine rynker og meleret hyperpigmentering som målt på en 5-punktsskala. Klinisk signifikant forbedring blev defineret som en forskel på mindst 10 % mellem grupperne i forekomsten af patienter med en forbedring på mindst 1 grad i forhold til baseline. Sekundære resultatmålinger omfattede lentiginer, uregelmæssig depigmentering, elastose, tilsyneladende porestørrelse, taktil ruhed, grove rynker, telangiektasier, samlet integreret vurdering af fotoskader og globalt respons på behandlingen (som for den tidligere undersøgelse af Kang et al).
Fotografier taget ved baseline blev brugt til at hjælpe investigatorerne med at evaluere respons på behandlingen. Analysen af den kliniske effekt var baseret på behandlingsintention.
Fe5 hundrede og fem forsøgspersoner, ud af 568 tilmeldte, gennemførte undersøgelsen: 14 afbrød på grund af uønskede hændelser. 63 % af de tazarotenbehandlede forsøgspersoner opnåede klinisk forbedring af fine rynker i uge 24 sammenlignet med 24 % i vehikelgruppen (p < 0,001), og 87 % vs. 43 % opnåede forbedring af meleret hyperpigmentering (p < 0,001). Der var også signifikant højere procentdele af patienter, der opnåede klinisk forbedring i lentiginer, uregelmæssig dyspigmentering, tilsyneladende porestørrelse, elastose, taktil ruhed og samlet integreret vurdering. Der var ingen signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til grove rynker, telangiektasier eller aktiniske keratoser. I uge 24 mente 93 % af de tazarotenbehandlede forsøgspersoner, at deres fotoskader var mindst noget forbedret sammenlignet med 49 % af de med vehikelbehandlede forsøgspersoner. Bivirkninger var mere almindelige i den aktive behandlingsgruppe og omfattede svie, afskalning og erytem. Forfatterne kommenterer, at reduktionen i den tilsyneladende porestørrelse kan spille en vigtig rolle for den samlede patienttilfredshed. Mulige hypoteser til at forklare denne reduktion omfatter retinoid-induceret syntese af kollagen og/eller en komedolytisk virkning.