Begrebet saltfølsomhed i blodtrykket
Der er betydelig dokumentation for, at blodtryksreaktioner på saltindtag varierer blandt personer med hypertension og endda blandt normotensive personer. Nogle personer kan effektivt udskille et højt saltindtag i kosten uden en stigning i det arterielle blodtryk, mens andre ikke kan udskille effektivt uden en stigning i det arterielle blodtryk. Tidligere personer, der kan udskille saltindtag effektivt, kaldes “saltfølsomme”, mens personer, der ikke kan det, kaldes “saltfølsomme”. En tidligere undersøgelse foretaget af Strauss et al.29) i 1958 viste, at den daglige relation mellem natriumindtag gennem kosten og renal natriumudskillelse blev bestemt hos mennesker, der blev udsat for en trinvis stigning i saltindtaget fra 10 til 150 mmol/dag. I denne undersøgelse skulle der gå ca. 5 dage, før den renale natriumudskillelse blev lig med natriumindtagelseshastigheden (dvs. indtil der blev opnået natriumbalance). Saltfølsomhed er karakteriseret ved en ændring af nyrefunktionen, som kræver et højere arterielt tryk for at udskille en given mængde natrium, og det udtrykkes som en reduktion i hældningen af forholdet mellem tryk og natriuresis. Det blev vist, at den mængde natrium og vand, der tilbageholdes ved en sådan forøgelse af natriumindtaget, fører til en stigning i kropsvægten30). Desværre findes der imidlertid ikke nogen universel definition af saltfølsomhed, og metoden til vurdering af saltfølsomhed varierer fra den ene undersøgelse til den anden. I de fleste undersøgelser defineres saltfølsomhed som den akutte blodtryksændring i middelblodtrykket svarende til et fald eller en stigning i natriumindtaget. I dyreforsøg kan dette nemt bestemmes eksperimentelt, men sådanne målinger på mennesker er meget vanskelige at udføre i praksis. Normalt defineres saltfølsomhed arbitrært som en stigning i blodtrykket på 10% eller mere under en diæt med højt saltindhold i forhold til en diæt med lavt saltindhold.
I 1962 påviste Dahl5) variabilitet i blodtryksreaktionen på saltbelastning hos normale rotter. Ved at indavle rotter med den højeste blodtryksrespons med rotter med den laveste blodtryksrespons på et højt natriumindtag kunne Dahl udvikle to rottestammer: en saltfølsom (SS) stamme og en saltresistent (SR) stamme. Førstnævnte stamme bliver hypertensiv med tiden efter at have fået en kost med 8 % natriumklorid; sidstnævnte stamme udvikler ikke hypertension som reaktion på en kost med højt natriumindhold5). Lignende dyreundersøgelser er blevet udført på chimpanser, som er vores nærmeste slægtninge på genetisk basis. Chimpanser indtager normalt en kost med et lavt saltindhold, men når deres saltindtag øges til det niveau, der gælder for mennesker i dag (~15 g/dag) i 20 måneder, udvikler de hypertension. Ligesom mennesker udvikler nogle chimpanser ikke forhøjet blodtryk på en kost med højt saltindhold. Stigningen i blodtrykket var gradvis, og det var stadig stigende 18 måneder efter, at de begyndte at spise saltrig kost. Da saltet blev reduceret fra en kost med ~15 g salt/dag til 0,5 g salt/dag, faldt blodtryksniveauet desuden tilbage til det oprindelige niveau efter 6 måneder. Det var også tydeligt, at nogle chimpanser reagerede mere end andre på disse ændringer af saltindtaget; 60 % af kohorten blev hypertensive, mens 40 % forblev resistente over for det høje saltindtag. Forsøg med chimpanser tydede stærkt på, at essentiel hypertension skyldes et højt saltindtag6).
I mennesker var Kawasaki et al. i 197817) blandt de første til at erkende en stor variabilitet i blodtryksreaktionen på natriumbelastning i en gruppe patienter med essentiel hypertension. De undersøgte 19 hypertensive personer, som blev observeret efter et “normalt” (109 mmol/d), “lavt” (9 mmol/d) og derefter “højt” (249 mmol/d) natriumindtag. Blodtrykket faldt signifikant (p<0,05) i hele populationen med en saltrestriktion i kosten og steg signifikant (p<0,05) tilbage til baseline-niveauet efter den høje saltfase. Når individuelle blodtryksreaktioner på perioder med lavt og højt salt alene blev sammenlignet, viste alle undtagen én person en stigning. Forskerne adskilte derefter vilkårligt populationen i to grupper og identificerede den ene som saltfølsom (n=9), dvs. dem, der udviste en stigning på mindst 10 % i det gennemsnitlige arterielle tryk, når man sammenlignede perioder med lavt og højt saltindtag, og den anden som ikke-saltfølsom (n=10), dvs. dem, der havde mindre stigninger i blodtrykket ved saltbelastning. På grundlag af dette svar blev patienter med hypertension klassificeret som enten saltfølsomme eller ikke-saltfølsomme.
Næste år blev disse observationer hos hypertensive patienter udvidet til at omfatte den normotensive befolkning ved undersøgelser hos personer, der blev udsat for et trinvis interval af natriumindtag fra 10 til 1.500 mmol/dag18). Luft et al.18) i undersøgelsen af 16 normotensive unge mænd blev blodtrykket målt efter en 7-dages periode med 10 mmol/d natrium og derefter på hinanden følgende 3-dages perioder med 300, 600 eller 800 og 1.200 eller 1.500 mmol/dag. Det systoliske og diastoliske tryk steg fra 113±2/69±2mmHg (SEM) ved natriumindtagelse på 10mEq/24 timer til 131±4/85±3mmHg ved natriumindtagelse på 1.500mEq/24 timer (p<0,001). Cardiac index steg konco-mitant fra 2,6±0,1 til 3,6±0,3 l/min/m2 (p<0,001). Lineær og kvadratisk regressionsanalyse af forholdet mellem UNaV og blodtryk viste, at sorte havde højere blodtryk ved natriumbelastning end hvide. Natriumbelastning forårsagede en betydelig kaliurese, som var større hos hvide end hos sorte. Seks forsøgspersoner blev genundersøgt, mens de fik kaliumerstatning. Sammenlignet med de oprindelige reaktioner blev blodtrykket forhøjet i mindre grad (p<0,02), og der viste sig en større natriurese ved et niveau på 1.500 mEq/24 timers natriumindtag (p<0,02). Dataene tyder på, at sorte har en iboende reduktion i evnen til at udskille natrium sammenlignet med hvide.
Senere evaluerede Weinberger et al.19) i 378 normotensive og 198 hypertensive mennesker ved to tilgange. Blodtrykket blev målt efter en intravenøs infusion af 2 L normal saltvand (0,9%) og efter natrium- og volumenudtømning induceret af en natriumfattig diæt og furosemidadministration. De opdelte vilkårligt populationen i to grupper, idet de, hvor det gennemsnitlige arterielle blodtryk faldt med mindst 10 mmHg efter natrium- og volumenudtømning, blev betragtet som natriumfølsomme, og de med et fald på 5 mmHg eller mindre (herunder en stigning i trykket) blev betragtet som natriumresistente. Den anden undersøgelse udnyttede blodtryksreaktionen på en beskeden natriumrestriktion i kosten hos 74 normotensive personer til at identificere natriumfølsomhed og -resistens. I begge undersøgelser var reaktionerne heterogene. I den første undersøgelse var signifikant flere hypertensive forsøgspersoner natriumfølsomme sammenlignet med dem i den normotensive gruppe (p<0,001). Plasma reninaktivitet (lav, normal eller høj) forudsagde ikke natriumresponser. I begge grupper var natriumfølsomme personer signifikant ældre (p<0,001) og havde lavere baseline reninværdier end natriumresistente personer. Faktorer relateret til ændringen i det gennemsnitlige arterielle blodtryk efter natrium- og volumenudtømning omfattede baseline-tryk (r=-0,54, p<0,001) og alder (r=-0,16, p=0,002 i den normotensive gruppe; r=-0,28, p<0,001 i den hypertensive gruppe). Responsen på ernæringsmæssig natriumrestriktion var også korreleret med baseline-trykket (r=0,61, p mindre end 0,001) og den oprindelige urinenatriumudskillelse (r=0,27, p<0,01). Ved anvendelse af ovenstående kriterier blev 51 % af de hypertensive personer og 26 % af de normotensive personer fundet at være natriumfølsomme i denne undersøgelse. De gennemførte også denne protokol to gange inden for 12 måneder hos yderligere personer og observerede blodtryksreaktionerne31). Blodtryksreaktionen var reproducerbar hos 28 forsøgspersoner, der blev undersøgt to gange (r=0,56, p<0,002). Fire forsøgspersoner ændrede status for saltresponsivitet, og seks var ubestemte ved genundersøgelse. I en efterfølgende undersøgelse viste disse undersøgere også, at blodtryksresponset på volumenekspansion-kontraktionsprotokollen korrelerede signifikant med de ændringer i blodtrykket, der blev observeret som respons på en diæt med lavt natriumindhold32). Dette er den eneste offentliggjorte undersøgelse, hvor man har sammenlignet to forskellige teknikker til vurdering af saltrespons på blodtrykket hos de samme personer. De konkluderede, at saltfølsomhed er et reproducerbart fænomen, der er relateret til den aldersrelaterede stigning i blodtrykket. Siden da er der blevet anvendt en række forskellige protokoller til at teste saltfølsomheden af blodtrykket hos mennesker, herunder undersøgelse af blodtryksresponset på en akut protokol, hvor patienter saltbelastes med en intravenøs infusion af saltvand og saltdepleteres ved indgivelse af furosemid33,34).
I GenSalt-undersøgelsen35) fik deltagerne en diæt med lavt natriumindhold (3 g salt eller 51,3 mmol natrium pr. dag) i 7 dage efterfulgt af en diæt med højt natriumindhold (18 g salt eller 307,8 mmol natrium pr. dag) i 7 dage, hvor BP blev målt tre gange i løbet af de sidste 3 dage af hver interventionsfase. BP-reaktioner på kroniske kostinterventioner med lavt og højt natriumindhold, der normalt varede 5-14 dage, blev også målt. Det overordnede mål med denne undersøgelse er at identificere modtagelighedsgener, der påvirker individuelle BP-reaktioner på indtagelse af natrium og kalium gennem kosten i menneskelige populationer. BP-reaktionen på natriumindtagelse via kosten varierer blandt individer – et fænomen, der beskrives som saltfølsomhed – og heterogeniteten af denne effekt er langt fra fuldstændig forstået17,33). Tidligere prospektive kohorteundersøgelser har også vist, at saltfølsomhed er en stærk prædiktor for CVD og samlet dødelighed hos hypertensive og normotensive deltagere36,37). GenSalt-undersøgelsesgruppen undersøgte BP-reaktioner på interventioner med natrium og kalium i kosten efter køn, alder og baseline-BP-undergrupper blandt 1906 kinesiske mænd og kvinder på 16 år eller derover, som deltog i Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity (GenSalt)38). Denne undersøgelse viste, at kvindeligt køn, højere alder og forhøjet baseline-BP-niveau øger BP-reaktionerne på en intervention med natrium i kosten. Desuden øger forhøjede baseline-BP-niveauer blodtryksreaktionerne på kaliumintervention gennem kosten. Derfor skulle en kost med lavt natriumindhold og højt kaliumindhold være særlig effektiv til at reducere blodtrykket blandt personer med hypertension eller præhypertension, mens en kost med lavt natriumindhold kan være mere effektiv til at reducere blodtrykket blandt kvinder og ældre38). Seks år senere testede Gu et al. i deres GenSalt-undersøgelse på ny BP-reaktioner på kostinterventioner med natrium og kalium blandt tidligere 487 deltagere39). Dette er den første undersøgelse, der undersøger den langsigtede reproducerbarhed af saltfølsomhed af BP på lang sigt. Den identiske diætinterventionsprotokol, som omfattede en 7-dages fodring med lavt natriumindhold (51,3 mmol/d), en 7-dages fodring med højt natriumindhold (307,8 mmol/d) og en 7-dages fodring med højt natriumindhold med oral kaliumtilskud (60,0 mmol/d), blev anvendt i både den første og den gentagne undersøgelse. Der blev foretaget tre blodtryksmålinger i løbet af hver af de 3 dage med observation ved baseline og på dag 5, 6 og 7 i hver interventionsperiode. Resultaterne fra 24-timers urinudskillelsen af natrium og kalium viste en fremragende overensstemmelse med undersøgelseskosten. Blodtryksreaktionerne på kostintervention i de oprindelige og gentagne undersøgelser var stærkt korreleret. Korrelationskoefficienterne (95 % konfidensinterval) for systoliske blodtryksniveauer var 0,77 (0,73-0,80) ved baseline, 0,79 (0,75-0,82) under lavt natrium, 0,80 (0,77-0,83) under højt natrium og 0,82 (0,79-0,85) under interventioner med højt natrium- og kaliumtilskud (alle, p<0,0001). Korrelationskoefficienterne for systoliske blodtryksændringer var 0,37 (0,29-0,44) fra baseline til lavt natrium, 0,37 (0,29-0,44) fra lavt til højt natrium og 0,28 (0,20-0,36) fra højt natrium til højt natrium plus kaliumtilskud (alle, p<0,0001). Disse data tyder på, at blodtryksreaktioner på interventioner med natrium og kalium i kosten har langsigtet repro ducibilitet og stabile karakteristika i den generelle befolkning. De Leeuw og Kroon40) argumenterer dog i deres redaktionelle kommentar for, at korrelationskoefficienterne for trykændringer i begyndelsen og slutningen af undersøgelsen var meget lave. De indledende testresultater kan kun forklare ca. 20 % af resultaterne fra den fornyede test.