Der findes to måder at transportere glukose på: faciliterende og sekundær aktiv transport. Facilitativ transport forekommer i stort set alle celletyper og er drevet af koncentrationsgradienten på tværs af cellemembraner. Denne form for glukosetransport formidles fortrinsvis af medlemmer af GLUT-transportørfamilien. Sekundær aktiv transport forekommer i tarmen og i nyretubuli (overvejende proximale tubuli) og formidles af medlemmer af SGLT-transportørfamilien. GLUT’erne er kodet af SLC2-generne, og SGLT’erne er kodet af SLC5-generne.
Reabsorption af glukose sker overvejende på børstensgrænsmembranen i det konvolutledte segment af den proximale tubulus. Glukose kommer ind på den luminale side af de proximale tubulære celler ved en aktiv carrier-medieret transportproces, der kræver energi leveret af natriumgradienten mellem de intra- og ekstracellulære rum, der genereres af natrium-kalium ATPase. Glukose kommer ind i cellen sammen med natrium, og natrium forlader cellen på den basolaterale side af cellen, hvilket er natriumuafhængigt og en faciliterende transport, der ikke kræver nogen energi.
Der er to forskellige familier af glukosetransportører, der udtrykkes i den proximale tubulus:
(i) De apikale transportører er SGLT-1 (type 1) og SGLT-2. Disse transportører kræver energi og er natriumafhængige.
(ii) Glukosetransportørerne, der udtrykkes i det basolaterale domæne, er GULT-1 og GLUT-2, som ikke kræver energi, natrium eller nogen anden ion.
I den indledende proximale tubulus (betegnet S1) udtrykkes kun SGLT-2 og GLUT-2, mens SGLT-1 og GLUT-1 udtrykkes i den distale medullære del af den proximale tubulus (betegnet S3). SGLT-2’s affinitet er mindre end for SGLT-1’s. SGLT2 er en glukosetransportør med lav affinitet og høj kapacitet. Den transporterer kun ét glukosemolekyle, mens SGLT1 er en glukosetransportør med høj affinitet og lav kapacitet og transporterer to glukosemolekyler. Disse transportører binder først natrium, før de binder glukose, og den elektrokemiske natriumgradient, der genereres af Na+/K+-ATPasen, er drivkraften for symporteraktiviteten. Under normale forhold varierer ekspressionen af disse transportører ikke, og derfor er nyrernes kapacitet til at reabsorbere glukose konstant. Der er heller ingen hormoner, der har indflydelse på disse transportører.
SGLT1 og SGLT2 er medlemmer af SLC5A-genfamilien (også kendt som natriumsubstrat-symporter-genfamilien ). Tolv af disse er blevet identificeret i det menneskelige genom, som har over 230 medlemmer; flere af disse (herunder SGLT1 og SGLT2) er forbundet med natriumglukosetransport. SGLT-medlemmerne er multifunktionelle membranbundne proteiner. Ud over glukose er de også involveret i natriumkoblet transport af andre sukkerarter, monokarboxylater, aminosyrer, vitaminer, ioner og osmolytter. De udviser også natrium uniporter-aktivitet, kanaler for urinstof og vand, glukosesensorering og tumorundertrykkelse.
Ud over at forårsage glykosuri påvirker en defekt i glukosereabsorptionen også absorptionen af vand og ioner. Et fald i glukosereabsorptionen er forbundet med et tab af ca. 70 % af det vand, der filtreres ved glomerulus. Da calciumreabsorptionen i den proximale tubulus følger vandreabsorptionen, er glykosuri generelt forbundet med øget calciumudskillelse.
SGLT2 er den vigtigste bidragyder til renal glukosereabsorption. SGLT2 er en natrium/glukose-kotransporter med lav affinitet, der er ansvarlig for hovedparten af den tubulære reabsorption af filtreret glukose. Den er ansvarlig for 80-90 % af den renale glukosereabsorption. SGLT2-genet koder for et natrium/glukose cotransporter-protein, der indeholder 672 aminosyrerester. Det udtrykkes næsten udelukkende i den luminale børstegrænse i den tidlige proximale tubulus (kaldet S1) i nyrebarken og i langt mindre grad i andre organer såsom lever, hjerne, skjoldbruskkirtel, muskler og hjerte. Den har en 59 % homologi med SGLT-1 og har 14 formodede transmembrandomæner. Det er lokaliseret til kromosom 6.
SGLT1 er et protein, der består af 664 aminosyrerester, og er et cotransporterprotein med højt indhold af aminosyrer, der er stærkt udtrykt i tyndtarmen og til en vis grad i nyren, nær den medullære proximale tubulus (benævnt S3). Det har en molekylvægt på ca. 73 kDa og 13 transmembrandomæner. Den er ansvarlig for reabsorptionen af størstedelen af den resterende glukose. På trods af homologien mellem de to er kun én mutation almindelig: Arg137His. Den menneskelige intestinale SGLT1 er blevet lokaliseret til kromosom 22.
Flere andre co-transportere i denne familie omfatter SGLT4, SGLT5, SGLT6 og SMIT1, der udtrykkes i flere væv, herunder nyrerne. SGLT3 er en glukose-gated ionkanal, der udtrykkes i kolinerge neuroner og det neuromuskulære knudepunkt og kan spille en rolle i diæt-triggeret intestinal motilitet.
De faciliterende glukosetransportører har isoformerne GLUT 1-5. GLUT2 er hovedsageligt forbundet med glukosetransport i den konvoluterede del af den proximale tubulus. I segmenter med høje reabsorptionshastigheder (S1- og S2-segmenter) er transportøren med høj kapacitet, lav affinitet. Ved fødslen er der også en vej med høj affinitet og lav kapacitet til stede for at kompensere for den reducerede aktivitet af den vej med høj kapacitet og lav affinitet.
Glukosereabsorption er aldersafhængig. Hos for tidligt fødte børn, der er født i mindre end 30 ugers gestation, er glukosuri ret almindelig, fordi den filtrerede belastning af glukose, der leveres til nyren, ofte er for stor til, at det umodne nefron kan håndtere den. Glukosuri opstår normalt, når plasmaglukoseindholdet er over 300 mg/dL, men der kan ses noget glukose i urinen ved plasmaglukoseindhold på helt ned til 150 mg/dL, fordi de enkelte nefrons glukosehåndteringskapacitet varierer meget. Denne variabilitet skyldes variation i længden af den proximale tubulus og forskelle i glomerulærets størrelse og placering. Hovedparten af glukosen reabsorberes i S1-segmentet af SGLT2-transporteren med høj kapacitet, mens den resterende glukose, der kommer ind i S3-segmentet, reabsorberes af SGLT1-transporteren med høj affinitet; tilsammen minimerer de glukosetabet i urinen.
Tubulært maksimum for glukose (Tm glukose, mg/min/1,73 m2) korrigeret for den glomerulære filtrationshastighed (GFR) varierer som en funktion af alderen. Tm glukose/GFR (mg/mL) præsenterer sig som følger:
-
Spædbørn – 0,9-2,94 mg/mL
-
Børn – 1,82-2.94 mg/mL
-
Voksne – 2,31-2,70 mg/mL
Tm glukose for børn udtrykt i mg/min/1.73 m2 er som følger:
-
Premature spædbørn – 25-190 mg/min/1,73 m2
-
Terminale spædbørn – 36-288 mg/min/1.73 m2
-
Børn – 254-401 mg/min/1,73 m2
Der er hidtil kun blevet identificeret tab af funktionsmutationer i renale glukosetransportører. Patienter med FRG kan karakteriseres i henhold til den mængde glukose, der udskilles i en 24-timers urinopsamling, normaliseret for kropsoverflade: let renal glukosuri for < 10 g/1,73 m2 pr. dag og svær renal glukosuri for ≥10 g/1,73 m2 pr. dag.
Familiær renal glykosuri (FRG) er en sjælden renal tubulær lidelse forårsaget af mutationer med SLCA2-genet (FRG, McKusick 233100). Dette gen er kortlagt på kromosom 16p11.2. Den første rapport om en sådan genmutation blev offentliggjort i 2000. Den arveform, der passer bedst til FRG, er blevet foreslået at være co-dominans med ufuldstændig penetrering. Mange heterozygote individer udviser mild glykosuri (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), mens andre har varierende grader af glykosuri uden hyperglykæmi. Homozygote eller sammensatte heterozygote individer har normalt alvorlig renal glykosuri på over 100 g/1,73 m2/24 h. Nogle mutationer bevarer en 80 % kapacitet til glukosetransport, mens andre helt ophæver proteinekspressionen.
Det er imidlertid ikke alle individer med lignende eller identiske mutationer, der har samme grad af øget glukoseudskillelse, hvilket tyder på en rolle for ikke-genetiske faktorer eller andre gener, der kan spille en rolle i glukosetransporten. Også andre SGLT’er, som vides at blive udtrykt i nyrerne, og hvis funktioner endnu ikke er blevet afklaret, er kandidater for modificerede gener i FRG. Andre kandidatgeners rolle understøttes også af, at der er fundet mindst tre patienter med FRG, hos hvem sekventering af hele den kodende region af SLC5A2 ikke viste nogen mutationer.