Reagan, født i Tampico, Illinois, flyttede til Californien og tog en prøvefilmning i 1937, som førte til en syvårig kontrakt med Warner Bros. Han tilbragte de første par år af sin Hollywood-karriere i “B-film”-afdelingen, hvor producenterne, som Reagan spøgte, “ikke ville have dem gode, de ville have dem torsdag”. Selv om Reagans præstationer på skærmen nogle gange stod i skyggen af andre skuespillere, fik han mange gode anmeldelser.
Hvor Reagans skuespillerkarriere tog fart, var han sportskommentator for en radiostation i Davenport, Iowa for WOC. Mange mennesker tilskrev hans succes i radioen hans store fantasi og en kraftig stemme. Efter to år hos WOC skiftede Reagan til en NBC-radiostation i Des Moines, Iowa. Han skabte sig et navn i sportscastingsverdenen med gengivelser af Chicago Cubs kampe og sportscasts af Big Ten fodboldkampe. Mens Reagan var i Californien for at dække Cubs’ forårstræning, mødte han en filmproducent for Warner Brothers, og han blev tilbudt en prøvefilmning som erstatning for en tidligere skuespiller. Warner Brothers tog en chance med Ronald Reagan og gav ham sin første filmrolle.
Hans første filmoptagelse var hovedrollen i filmen Love Is on the Air fra 1937, og ved udgangen af 1939 havde han allerede medvirket i 19 film. I 1938 spillede han hovedrollen sammen med Jane Wyman i Brother Rat. De blev gift i 1940 og fik et barn, Maureen, og adopterede en søn, Michael. Ægteskabet endte med skilsmisse i 1949.
Ingen af jer har nogensinde kendt George Gipp. Det var længe før jeres tid. Men I ved, hvilken tradition han er en tradition i Notre Dame… Og det sidste han sagde til mig – “Rock”, sagde han – “en gang imellem, når holdet er oppe imod det – og pauserne slår drengene – så sig til dem, at de skal gå ud med alt, hvad de har, og vinde bare en til Gipper… Jeg ved ikke, hvor jeg vil være til den tid, Rock”, sagde han – “men jeg vil vide det – og jeg vil være glad.”
– Pat O’Brien som Knute Rockne
Forinden Santa Fe Trail i 1940 spillede han rollen som George “The Gipper” Gipp i filmen Knute Rockne, All American; fra den fik han det livslange kælenavn “the Gipper”. I 1941 stemte biograferne ham til den femte mest populære stjerne fra den yngre generation i Hollywood. Reagans yndlingsskuespillerrolle var som en dobbeltamputeret i Kings Row fra 1942, hvor han reciterer replikken “Where’s the rest of me?”, som senere blev brugt som titel på hans selvbiografi fra 1965. Mange filmkritikere anså Kings Row for at være hans bedste film, selv om filmen blev fordømt af New York Times’ anmelder Bosley Crowther. Selv om Reagan betragtede Kings Row som den film, der “gjorde mig til en stjerne”, var han ikke i stand til at udnytte sin succes, fordi han blev beordret til aktiv tjeneste to måneder efter filmens udgivelse og aldrig genvandt den “stjerne”, som han tidligere havde haft.
Efter krigsudbruddet blev Reagan, der var officer i hærens reserve, beordret til aktiv tjeneste i april 1942. Efter godkendelse fra Army Air Force (AAF) blev han overført til AAF og blev tilknyttet First Motion Picture Unit (officielt 18. AAF Base Unit) i Culver City, Californien. I januar 1943 blev han sendt til den midlertidige Task Force Show Unit of This Is The Army i Burbank, Californien. Han vendte tilbage til First Motion Picture Unit efter at have afsluttet denne tjeneste og blev forfremmet til kaptajn. Ved krigens afslutning havde hans enheder produceret omkring 400 træningsfilm til AAF, herunder Beyond the Line of Duty, The Rear Gunner og This is the Army.
Efter sin militærtjeneste genoptog Reagan sit filmarbejde. I 1947 blev Reagan valgt til formand for Screen Actors Guild (SAG). Han blev efterfølgende valgt af medlemmerne til at sidde yderligere syv etårige perioder, fra 1947 til 1952 og i 1959. Reagan ledede SAG gennem begivenhedsrige år, der var præget af arbejdskonflikter mellem arbejdsmarkedets parter, Taft-Hartley-loven, høringer af House Committee on Un-American Activities (HUAC) og Hollywoods sorte liste-æra. Reagan fortsatte med at blive mere involveret i politik ved at fremme SAG’s værdier og ved at være præsident for SAG.
Han mødte stjernekollegaen Nancy Davis i 1950, og de blev gift to år senere; ægteskabet resulterede i to børn: Ægteskabet gav to børn: Patti og Ron. Reagan fortsatte sin skuespillerkarriere og lavede film som The Voice of the Turtle, Bedtime for Bonzo, The Winning Team og Cattle Queen of Montana. Selv om Reagan tidligt kritiserede fjernsynet, fik han færre filmroller i slutningen af 1950’erne og besluttede sig for at gå med i dette medie. Han blev ansat som vært for General Electric Theater, en serie af ugentlige dramaer, der blev meget populær. Hans kontrakt krævede, at han skulle rejse rundt til General Electrics (GE) fabrikker 16 uger om året, hvilket ofte krævede 14 taler om dagen af ham. Til sidst faldt seertallene for Reagans show, og GE droppede Reagan i 1962. Reagan, der var liberal demokrat, begyndte snart at tilslutte sig de konservative holdninger hos General Electrics embedsmænd, især Lemuel Boulwares holdninger. GE-chefen var fortaler for de centrale principper i den moderne amerikanske konservatisme: frie markeder, antikommunisme, lavere skatter og begrænset regering. Efter General Electric Theatre blev Reagan politiker. Reagans underholdningskarriere både hjalp og skadede hans politiske karriere. Kritikere mente, at skuespillere som Reagan ikke havde nogen plads i politik på grund af manglende viden. Men Reagans image af en stærk, ægte amerikaner, som stammede fra hans roller i film, tiltrak støtte til hans kampagner. Ideen om, at Reagan var en skuespiller, der så let trådte ind i politik, hjalp ham også til at få støtte fra vælgere, der var trætte af traditionel politik. I 1980 blev han valgt til USA’s præsident.
Igennem hele hans filmkarriere besvarede hans mor ofte en stor del af hans fanpost. Ronald Reagan blev tildelt en stjerne på Hollywood Walk of Fame, da gangen blev indviet den 9. februar 1960.