Mere end nogen anden hiphopgruppe er Run-D.M.C. ansvarlige for lyden og stilen i musikken. Som det første hardcore rap-band satte trioen lyden og stilen for det næste årti af rap. Med deres sparsomme beats og udflugter til heavy metal-samples var trioen hårdere og mere truende end deres forgængere Grandmaster Flash og Whodini. I den proces åbnede de døren for både den politiserede rap fra Public Enemy og Boogie Down Productions og de hedonistiske gangsta-fantasier fra N.W.A. Samtidig var Run-D.M.C. med til at flytte rap fra en singleorienteret genre til en albumorienteret genre – de var de første hiphopkunstnere, der konstruerede fuldgyldige album og ikke bare samlinger med to singler og en masse fyldstof. I slutningen af 80’erne var Run-D.M.C. blevet overhalet af de grupper, de havde affødt, men de fortsatte med at optræde for en trofast skare af fans langt ind i 90’erne.
Alle tre medlemmer af Run-D.M.C. var indfødte fra middelklasse-bydelen Hollis, Queens, i New York. Run (født Joseph Simmons, 14. november 1964) var bror til Russell Simmons, som dannede hiphop-managementfirmaet Rush Productions i begyndelsen af 80’erne; i midten af 80’erne havde Russell dannet det banebrydende pladeselskab Def Jam sammen med Rick Rubin. Russell opfordrede sin bror Joey og hans ven Darryl McDaniels (født 31. maj 1964) til at danne en rapduo. Det gjorde de to venner og tog henholdsvis navnene Run og D.M.C. til sig. Efter at de afsluttede deres high school-eksamen i 1982, hyrede de deres ven Jason Mizell (født 21. januar 1965) til at scratche pladespillere; Mizell antog kunstnernavnet Jam Master Jay.
På tidspunktet for deres andet album, King of Rock fra 1985, var Run-D.M.C. blevet de mest populære og indflydelsesrige rappere i USA og havde allerede affødt en række efterlignere. Som titlen King of Rock antyder, var gruppen ved at nedbryde barriererne mellem rock & roll og rap, idet de rappede over heavy metalplader og tykke, tætte trommesløjfer. Udover at udgive albummet King of Rock og score R&B-hitsene “King of Rock”, “You Talk Too Much” og “Can You Rock It Like This” i 1985 medvirkede gruppen også i rapfilmen Krush Groove, som også havde Kurtis Blow, The Beastie Boys og The Fat Boys med.
Run-D.M.C.’s fusion af rock og rap brød ind i mainstream med deres tredje album, Raising Hell fra 1986. Albummet blev forudgået af Top Ten R&B-singlen “My Adidas”, som lagde op til gruppens største hit, et cover af Aerosmiths “Walk This Way”. “Walk This Way”, der blev indspillet sammen med Aerosmiths Steven Tyler og Joe Perry, var den første hiphop-plade, der appellerede til både rockere og rappere, som det fremgår af dens topplacering som nummer fire på poplisterne. I kølvandet på succesen med “Walk This Way” blev Raising Hell det første rapalbum, der nåede førstepladsen på R&B-listerne, kom på poptop ti og fik platin, og Run-D.M.C. var det første rapnummer, der blev sendt på MTV – de var de første rappere, der gik over til popmainstream. Raising Hell gav også anledning til hitsinglerne “You Be Illin'” og “It’s Tricky”.
Run-D.M.C. brugte det meste af 1987 på at indspille Tougher Than Leather, deres opfølger til Raising Hell. Tougher Than Leather blev ledsaget af en film af samme navn. Filmen, der havde Run-D.M.C. i hovedrollen, var en kærlig parodi på 70’ernes blaxploitationfilm. Selv om Run-D.M.C. havde været på toppen af deres popularitet, da de indspillede og filmede Tougher Than Leather, havde rapverdenen ændret sig, da projektet blev udgivet. Det meste af hiphop-publikummet ønskede at høre politiske hardcore-rappere som Public Enemy og ikke crossover-kunstnere som Run-D.M.C. Derfor blev filmen en bombe, og albummet fik kun platin, uden at det gav anledning til nogen større hitsingler.
To år efter Tougher Than Leather vendte Run-D.M.C. tilbage med Back From Hell, som blev deres første album, der ikke opnåede platin. Efter udgivelsen havde både Run og D.M.C. personlige problemer, da McDaniels led af et anfald af alkoholisme og Simmons blev anklaget for voldtægt. Efter at McDaniels var blevet ædru, og anklagerne mod Simmons blev afvist, blev begge rappere genfødte kristne, og de bekendtgjorde deres religiøse omvendelse på albummet Down With the King fra 1993. Med gæsteoptrædener og produktionshjælp fra så forskellige kunstnere som Public Enemy, EPMD, Naughty by Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock og KRS-One blev Down With the King det comeback, som Run-D.M.C. havde brug for. Titelnummeret blev et Top Ten R&B-hit, og albummet fik guld med en topplacering som nummer 21. Selv om de ikke længere var hiphop-innovatorer, beviste succesen med Down With the King, at Run-D.M.C. stadig var respekterede pionerer.
Efter en lang studiepause vendte trioen tilbage i begyndelsen af 2000 med Crown Royal. Albummet bidrog ikke meget til at øge deres skrantende pladesalg, men i forbindelse med den efterfølgende salgsfremmende indsats sluttede de sig sammen med Aerosmith og Kid Rock til en blockbusteroptræden på MTV. I 2002 var udgivelsen af to greatest-hits-album blevet anledning til en turné med Aerosmith, hvor de rejste rundt i USA og altid spillede “Walk This Way” som overgang mellem deres sæt. Desværre blev Jam Master Jay kun få uger efter turneens afslutning meningsløst myrdet under et studiebesøg i Queens. Nyheden om hans død spredte sig hurtigt, og hiphopkoryfæer som Big Daddy Kane og Funkmaster Flex tog sig tid til at hylde ham på radiostationer i New York. Hans død, der muligvis er den mest synlige DJ i hiphoppens historie, var virkelig afslutningen på en æra og videreførte desværre den voldscyklus, der har hjemsøgt genren siden slutningen af 80’erne.