Harvard University og Deerfield Management annoncerede i dag udvælgelsen af et første projekt til finansiering under Lab1636 R&D-alliancen, der har til formål at fremme lovende innovationer fra laboratorier på tværs af universitetet i retning af klinisk udvikling af nye terapier. Projektet stammer fra David Gintys laboratorium, der er Edward R. og Anne G. Lefler professor i neurobiologi ved Blavatnik-instituttet på Harvard Medical School (HMS) og forsker ved Howard Hughes Medical Institute. Lauren Orefice er tidligere postdoc-forsker i Ginty-laboratoriet og er nu assisterende professor i genetik ved HMS og Massachusetts General Hospital. I en spørgerunde diskuterer Ginty og Orefice deres seneste fremskridt med hensyn til at identificere mulige behandlinger for den berøringsoverfølsomhed, der ofte forekommer hos personer med autismespektrumforstyrrelser (ASD), og deres håb om yderligere innovation inden for neurovidenskab.
Q&A
David Ginty og Lauren Orefice
OTD: Hvordan oplever folk berøringsoverfølsomhed?
GINTY: Nå, sandheden er, at vi ikke rigtig ved, hvordan de oplever det. Vi ved dog, at ved visse lidelser, herunder autisme, kan let berøring være meget aversivt. Faktisk er der flere eksempler på lidelser, hvor vi ser overreaktivitet ved berøring; en person vil reagere unormalt på det, som du og jeg ville betragte som uskadelige berøringsstimuli. For et stort antal mennesker med autisme kan let berøring være aversiv, og normal, udviklingsmæssig omsorgsfuld berøring kan også være aversiv. Vi henviser til dette fænomen med udtryk som “taktil undgåelse” og “taktil defensivitet”.”
OREFICE: Mennesker med ASD beskriver ofte, at visse typer tøj kan være kløende eller vanskelige at have på. Selv klipning kan være rigtig svært for folk at håndtere, og der er visse frisører eller frisører, som de vil gå til. Ting som dårligt vejr, kraftig regn, kan være virkelig overvældende eller skræmmende for nogle mennesker. For de fleste af os er vi typisk ikke opmærksomme på, at vi sidder i en stol og har en sweater på, og at airconditionen er tændt osv. Men for nogle mennesker med autisme føles nogle af disse taktile aspekter af deres omgivelser mere nærværende eller mere dybtgående, som om der er skruet op for lydstyrken.
GINTY: Interessant nok ser vi ikke kun denne taktile følsomhed hos ASD. I andre lidelser såsom neuropatiske smerter, som kan være forårsaget af kemoterapi, diabetes eller skader, der påvirker det somatosensoriske system, kan let berøring også være aversiv. Det kan være smertefuldt.
OTD: For folk, der er født med dette, hvordan udvikler det sig så på lang sigt?
OREFICE: Det er, tror jeg, et meget vigtigt aspekt af det, David og jeg laver i vores laboratorier, og som vi fortsat stiller spørgsmål om. Vi forsøger at forstå, hvordan en unormal følesans påvirker hjernen og i sidste ende kompleks social adfærd.
GINTY: Vi tror, at berøring er den første sans, der udvikles. Den første sociale udveksling mellem et barn og dets forældre sker gennem berøringssansen. Man kan sige, at berøring er der, hvor den sociale udvikling begynder. Det er fascinerende, at en række undersøgelser hos mennesker, ikke-menneskelige primater og andre dyr har antydet, at normal berøring er nødvendig for udviklingen af normale kognitive processer.
I vores egne musestudier fandt vi, at hvis en genetisk læsion, der forårsager taktil overreaktivitet, indføres udviklingsmæssigt i det perifere nervesystem, udviser dyrene også adfærdsændringer – f.eks. en ret dybtgående angstlignende adfærd og en vis afvigende adfærd i forbindelse med social interaktion. Hvis man på den anden side indfører de samme genetiske læsioner i unge voksne mus, udviser dyrene stadig taktil overreaktivitet, men de udviser ikke angstlignende adfærd. Så der er en dybtgående forbindelse mellem udviklingsmæssig berøring og taktil reaktivitet og erhvervelse af normal adfærd.
OTD: Så håbet og hypotesen er formodentlig, at hvis man kan tage fat på det, der sker i de perifere nerver i det rigtige udviklingsvindue, kan man måske forhindre, at den slags ting opstår senere.
OREFICE: Præcis. Vi mener, at der er et kritisk behov for et normalt taktile input i en tidlig periode i udviklingen. Vi vil gerne kunne identificere dette kritiske vindue for at behandle taktil overreaktivitet hos små børn.
GINTY: Vores tanke er, at selv i voksenalderen ville det være yderst gavnligt at forebygge berøringsoverreaktivitet og dermed taktil undgåelse og defensivitet. Men vi har den hypotese, at hvis vi kunne behandle det udviklingsmæssigt, så kunne det også have den langsigtede konsekvens at forbedre angst og muligvis endda social interaktionsadfærd senere i livet.
OTD: Tror du, at en behandling til at reducere taktil overreaktivitet skal tages livslangt eller i kritiske perioder af udviklingen?
GINTY: Vi ved det ikke. Langtidsbehandling, der begynder tidligt, er en god ting for dyremodellerne af ASD. Så på baggrund af vores musestudier kan vi spekulere i, at de største fordele ville komme fra behandling af taktil overreaktivitet på lang sigt. Men det er virkelig op i luften, fordi der endnu ikke er foretaget undersøgelser på mennesker.
OREFICE: Hvis vi spekulerer, kan vi forestille os, at en fremtidig behandling ud over udviklingsmæssigt at forbedre følesansen også kunne forbedre de akutte symptomer hos mennesker, der er uden for denne kritiske periode. Hvis vi antager, at en person ved, at han/hun ved, at han/hun skal deltage i en særlig stressende situation, f.eks. et cocktailparty, kunne vi måske dæmpe disse eksterne input en smule for det taktile domæne. Men vi har en lang vej foran os.
OTD: Hvordan ved du som forsker, hvornår det er tid til at gå i dialog med en virksomhedspartner?
GINTY: For mig er det ret nemt. Mit laboratorium, mine postdocs og ph.d.-studerende er interesserede i at forstå den grundlæggende biologi og udvikle nye ideer eller principper, der udspringer af dette arbejde, og som afslører nye muligheder. Udvikling af lægemidler og alt det, det indebærer, er ikke vores fokus, og det er heller ikke vores styrke. Medchem til at identificere kemiske varianter og lægemiddelkandidater, afprøvning af deres aktivitet, analyse af farmakodistribution, farmakodynamik, fastlæggelse af optimale leveringsformer og sikkerhedsmålinger er alle arbejdskrævende og dyre. Disse virkelig specialiserede detaljer i forbindelse med lægemiddeludvikling og -optimering er, i hvert fald i vores tilfælde, bedst behandlet af et dedikeret firma, der lever af dette.
Det er første gang, at mit laboratorium har været i stand til at få noget så langt, der er så lovende. Og det krævede en meget talentfuld postdoc i laboratoriet – Lauren – for at få det til at ske. Nu er det det perfekte tidspunkt for os at flytte dette arbejde ud af vores laboratorier og den grundlæggende biologi og opdagelsesverdenen og flytte det mod klinisk anvendelighed med Lab1636.
OTD: Hvad skal der ellers ske for at udvikle dit laboratoriums indsigt til gavn for patienter?
GINTY: Der er et stort rum mellem at identificere en patofysiologisk mekanisme i en musemodel og forstå, om den er relevant i et menneske. Det er et stærkt argument for samarbejde mellem klinikere og forskere og grundforskere.
Hvis dette arbejde skal oversættes, og vi skal gå i retning af kliniske forsøg, skal vi have pålidelige målinger på mennesker, især unge børn, så det er en anden del, som vi håber at opnå med vores kliniske samarbejdspartnere.
OREFICE: Vi antager ikke, at alle personer med autisme har dyb overreaktivitet ved berøring. Så en del af det, vi gør nu sammen med vores samarbejdspartnere på Beth Israel og Boston Children’s Hospital, er at forsøge at finde en kvantitativ, objektiv målestok for somatosensorisk overreaktivitet. Hvis vi kan gøre det hos voksne og også i tidligere aldre, vil det hjælpe os med at identificere, hvilke patienter der udviser berøringsoverreaktivitet og derfor kan have gavn af denne type behandling.
OTD: Hvordan kom forholdet til Deerfields Lab1636 i stand?
Relateret
Deerfield afsætter 100 mio. dollars til at skabe alliance med Harvard
R&D-alliancen skal muliggøre ‘lovende innovationer’ til at udvikle sig ud over deres laboratorierødder’
Harvard vil lancere center for autismeforskning
Skabt med 20 millioner dollars gave fra K. Lisa Yang og Hock E. Tan, har initiativet til formål at afdække den grundlæggende biologi for autisme og beslægtede lidelser
GINTY: Kontoret for teknologisk udvikling her på Harvard er fantastisk. Denne gruppe var afgørende for at få vores projekt fremad, fordi det er dem, der har viden om, hvem der ville være interesseret i at omsætte arbejdet. De forstod, hvad der skulle gøres for at skabe en overbevisende sag, og hvem i industrien, der ville have interesse i arbejdet og have mulighederne for at føre det videre i større skala. De var fantastiske til at skabe forbindelser og formidle budskabet om vores resultater. Så på mange måder er kontoret for teknologiudvikling virkelig – det skinner her, vil jeg sige.
OTD: Set fra dit perspektiv, hvordan har forløbet set ud, fra opdagelse til oversættelse?
GINTY: Det er en af grundene til, at vi har været i stand til at bringe vores arbejde til dette punkt, er, at vi har udviklet en stærk kapacitet inden for genetik, elektrofysiologi og ved at bruge musen som et modelsystem, hvilket har gjort det muligt for os at spørge om lokus af dysfunktion, der er ansvarlig for berøringsoverreaktivitet i ASD-modeller: Er det en rygmarvsforstyrrelse? Er det en lidelse i det perifere nervesystem? Er dysfunktion i hjernen årsag til overreaktivitet ved berøring? Hvilke nerveceller eller neuroner er det, der er påvirket, og hvorfor? Vi har en enestående mulighed for at stille den slags spørgsmål. Og det er noget, vi har arbejdet hen imod i 20 år.
For ca. tre år siden gjorde Lauren og hendes kolleger i laboratoriet det klart, at der kan være måder at målrette det perifere nervesystem på for at vende berøringsoverreaktivitet i forbindelse med ASD’er. På grund af denne nye terapeutiske mulighed blev Blavatnik Biomedical Accelerator og Q-FASTR-finansieringsmekanismerne ret overbevisende. Der var en reel translationel mulighed, der opstod i forbindelse med dette arbejde, som vi var glade for at forfølge. Og vi var igen i en unik position til at stille spørgsmål om den potentielle oversættelighed af resultaterne. Finansiel støtte fra Blavatnik Accelerator og Q-FASTR samt et tilskud fra Simons Foundation var afgørende for at hjælpe os med at definere en principbevisende farmakologisk tilgang til behandling af overreaktivitet i forbindelse med berøring. Disse midler gjorde det muligt for projektet at bevæge sig til et punkt, hvor det blev overbevisende for en ekstern virksomhed at investere de yderligere ressourcer og kapaciteter, der var nødvendige for at føre arbejdet videre.
OTD: Hvad håber du på, både for dette projekt og mere generelt?
GINTY: Tja, det er ganske enkelt. Det ville være en drøm, der gik i opfyldelse, hvis vi kunne hjælpe med at forbedre livskvaliteten for mennesker med autisme og også for deres pårørende.
OREFICE: Det er svært, når man er grundvidenskabsmand, at vide, hvornår man har fundet noget, der rent faktisk kan være gavnligt for menneskers sundhed. Men når man indser, at man måske kan hjælpe folk og forbedre den måde, de oplever verden på, er det så givende. Det motiverer mig til at fortsætte den grundlæggende forskning. Så efterhånden som vores projekt flyttes ind i Lab1636, vil mit laboratorium og Davids laboratorium fortsætte med at stille flere af de grundlæggende biologiske spørgsmål for at forstå de mekanismer, gennem hvilke taktil overreaktivitet opstår.
GINTY: Der er også millioner af mennesker med kroniske smerter med begrænsede behandlingsmuligheder. Vores afhængighed af opioider har af indlysende årsager været yderst problematisk. Fremadrettet tager mit laboratorium et dybt dyk i forståelsen af den molekylære biologi for alle sensoriske neuronsubtyper. Jeg er optimistisk, at der i løbet af de næste par år, ud over strategien til at reducere taktil overreaktivitet, vil blive afsløret nye lægemiddelmål på perifere neuroner, som vil gøre det muligt for os at tænke på nye måder at behandle kroniske smerter på. Måske vil denne tilgang med tiden hjælpe os med at bevæge os væk fra vores kliniske afhængighed af mu-opioidagonister.
OTD: Er dit perspektiv anderledes nu, efter at du har været igennem denne form for translationel erfaring? David, jeg hører dig tale om at finde nye mål, der kan behandles med lægemidler – er det noget, som du ville have tænkt på for fem år siden på samme måde?
GINTY: For mig, ja, det tror jeg, det ville have været. Men en forskel nu er, at teknologien er blevet så avanceret, især med dyb sekventering, at nye potentielle lægemiddelmål er blevet tydelige for os at se. Min erfaring med dette projekt gør mig begejstret for muligheden for at udnytte vores viden om det perifere nervesystems biologi og de mål, der kan behandles med lægemidler på selve de sensoriske neuroner, til at definere nye terapeutiske tilgange. Det virker overbevisende på mig. Jeg tror, at der vil være meget plads til yderligere partnerskaber i løbet af de næste fem til syv år for parallelle tilgange eller komplementære tilgange, ikke kun til behandling af lidelser, der involverer overreaktivitet ved let berøring, men også til smertefornemmelse.
OREFICE: Det har ændret mit perspektiv på mange måder. Da vi startede disse projekter i mus for ca. fem år siden, havde vi ingen anelse om, hvad vi ville finde. Og vi er blevet meget overrasket og opmuntret af de fund, de robuste observationer, vi har gjort.
Det, det har lært mig mest af alt, er at følge sin videnskab, lytte til dataene og omgive sig med virkelig intelligente, dygtige mennesker, herunder folk i kontoret for teknologisk udvikling, som kan se ens forskning fra andre perspektiver, end man normalt ville se den. Det kan forandre alt det, du laver, og løfte dit arbejde ind på en helt ny arena.
Der er noget helt særligt ved at være på Harvard til denne type arbejde. Her, i det rette miljø og med gode samarbejdspartnere har vi været i stand til at finde nogle virkelig interessante biologiske metoder, som vi håber i sidste ende vil hjælpe mennesker.