Harvard University en Deerfield Management kondigden vandaag de selectie aan van een eerste project voor financiering in het kader van de Lab1636 R&D-alliantie die veelbelovende innovaties uit laboratoria aan de hele universiteit wil bevorderen in de richting van de klinische ontwikkeling van nieuwe therapeutica. Het project komt voort uit het lab van David Ginty, de Edward R. en Anne G. Lefler Professor in Neurobiologie in het Blavatnik Instituut aan de Harvard Medical School (HMS) en een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute. Lauren Orefice is een voormalig postdoctoraal onderzoeker in het Ginty Lab en nu assistent-professor in de genetica aan de HMS en het Massachusetts General Hospital. In een vraag-en-antwoordsessie bespreken Ginty en Orefice hun recente vooruitgang bij het identificeren van mogelijke behandelingen voor de overgevoeligheid voor aanraking die vaak voorkomt bij mensen met autismespectrumstoornissen (ASS), en hun hoop op verdere innovatie in de neurowetenschap.
Q&A
David Ginty en Lauren Orefice
OTD: Hoe ervaren mensen overgevoeligheid voor aanraking?
GINTY: Nou, de waarheid is dat we niet echt weten hoe ze het ervaren. We weten wel dat bij bepaalde stoornissen, waaronder autisme, lichte aanraking zeer aversief kan zijn. In feite zijn er verschillende voorbeelden van stoornissen waarbij we overreactiviteit bij aanraking zien; een persoon zal abnormaal reageren op wat u en ik zouden beschouwen als onschuldige aanrakingsstimuli. Voor een groot aantal mensen met autisme kan lichte aanraking aversief zijn, en normale, ontwikkelingsgerichte, verzorgende aanraking kan ook aversief zijn. We verwijzen naar dit fenomeen met termen als “tactiele vermijding” en “tactiele defensiviteit.”
Voorgevoeligheid: Mensen met ASS beschrijven vaak dat bepaalde soorten kleding kunnen kriebelen of moeilijk zijn om te dragen. Kapsels kunnen zelfs heel moeilijk zijn voor mensen om mee om te gaan, en er zijn bepaalde kappers of hairstylisten waar ze naar toe zullen gaan. Dingen als slecht weer, zware regen, kunnen voor sommige mensen echt overweldigend of beangstigend zijn. De meesten van ons zijn zich meestal niet bewust van het feit dat we in een stoel zitten, een trui dragen en dat de airconditioning aanstaat, enzovoort. Maar voor sommige mensen met autisme voelen sommige van deze tactiele aspecten van hun omgeving meer aanwezig, of meer diepgaand, alsof het volume wordt opgedraaid.
GINTY: Interessant is dat we deze tactiele gevoeligheid niet alleen zien bij ASS. Bij andere aandoeningen zoals neuropathische pijn, die kan worden veroorzaakt door chemotherapie, diabetes, of schade aan het somatosensorische systeem, kan lichte aanraking ook aversief zijn. Het kan pijnlijk zijn.
OTD: Voor mensen die hiermee geboren worden, hoe speelt dit zich op de lange termijn af?
OREFICE: Dit is, denk ik, een heel belangrijk aspect van wat David en ik in onze laboratoria doen, en waar we vragen over blijven stellen. We proberen te begrijpen hoe een abnormale tastzin de hersenen beïnvloedt en uiteindelijk complexe sociale gedragingen.
GINTY: We denken dat aanraking het eerste zintuig is dat zich ontwikkelt. De eerste sociale uitwisseling tussen een baby en haar ouders gebeurt via de tastzin. Je zou kunnen zeggen dat de tastzin het begin is van de sociale ontwikkeling. Het is fascinerend dat een aantal studies bij mensen, niet-menselijke primaten en andere dieren hebben gesuggereerd dat normale aanraking nodig is voor de ontwikkeling van normale cognitieve processen.
In onze eigen muizenstudies ontdekten we dat als een genetische beschadiging die tactiele overreactiviteit veroorzaakt in de ontwikkeling wordt ingebracht in het perifere zenuwstelsel, de dieren ook gedragsveranderingen vertonen – een vrij diepgaand angstig gedrag, bijvoorbeeld, en een aantal afwijkende sociale interactiepatronen. Aan de andere kant, als dezelfde genetische beschadigingen worden ingebracht in jongvolwassen muizen, vertonen de dieren nog steeds de overreactiviteit van het tastgevoel, maar zij vertonen geen angstig gedrag. Er is dus een diepgaand verband tussen de ontwikkeling van aanraking en tactiele reactiviteit en de verwerving van normaal gedrag.
OTD: Dus de hoop en de hypothese is waarschijnlijk dat als je iets kunt doen aan wat er in de perifere zenuwen gebeurt in het juiste ontwikkelingsstadium, je misschien kunt voorkomen dat dit soort dingen zich later voordoen.
OREFICE: Precies. We denken dat er een kritieke behoefte is aan normale tactiele input tijdens een vroege periode in de ontwikkeling. We willen graag in staat zijn om dat kritische venster te identificeren, om tactiele overreactiviteit bij jonge kinderen te behandelen: Wij denken dat zelfs op volwassen leeftijd het voorkomen van overreactiviteit bij aanraking en dus tactiele vermijding en defensiviteit zeer gunstig zou zijn. Maar we veronderstellen dat als we dit op een ontwikkelingsgerichte manier kunnen behandelen, dit op de lange termijn ook kan leiden tot een verbetering van angst en mogelijk zelfs sociaal interactiegedrag op latere leeftijd.
OTD: Denkt u dat een behandeling om tactiele overreactiviteit te verminderen levenslang zou moeten worden genomen, of tijdens kritieke perioden in de ontwikkeling?
GINTY: We weten het niet. Langdurige behandeling vanaf een vroeg begin is een goede zaak voor de diermodellen van ASS. Dus, gebaseerd op onze muisstudies, zouden we kunnen speculeren dat de grootste voordelen zouden komen van het behandelen van tactiele overreactiviteit op de lange termijn. Maar dat is echt in de lucht hangen, omdat menselijke studies nog moeten worden gedaan. Als we speculeren, kunnen we ons voorstellen dat naast het ontwikkelingsgericht verbeteren van de tastzin, een toekomstige behandeling ook de acute symptomen zou kunnen verbeteren bij mensen die voorbij deze kritieke periode zijn. Stel dat iemand weet dat hij in een bijzonder stressvolle situatie verwikkeld zal zijn, zoals een cocktailparty, dan kunnen we misschien deze externe inputs voor het tastdomein een beetje temperen. Maar we hebben nog een lange weg te gaan.
OTD: Hoe weet je als onderzoeker wanneer het tijd is om met een bedrijfspartner in zee te gaan?
GINTY: Voor mij is het vrij eenvoudig. Mijn lab, mijn postdocs en Ph.D.-studenten zijn geïnteresseerd in het begrijpen van de basisbiologie en het ontwikkelen van nieuwe ideeën of principes die uit dat werk naar voren komen, waardoor nieuwe mogelijkheden worden onthuld. De ontwikkeling van geneesmiddelen en alles wat daarmee samenhangt, is niet onze focus en ook niet onze kracht. Medchemie voor het identificeren van chemische varianten en kandidaat-geneesmiddelen, het testen van hun activiteit, het uitvoeren van farmacodistributie-analyses, farmacodynamica, het definiëren van optimale toedieningswijzen en veiligheidsmetingen, zijn allemaal arbeidsintensief en duur. Die echt gespecialiseerde details van geneesmiddelenontwikkeling en -optimalisatie kunnen het best worden aangepakt, althans in ons geval, door een speciaal bedrijf dat dit doet voor de kost.
Dit is de eerste keer dat mijn lab in staat is geweest om iets zo ver te krijgen dat zo veelbelovend is. En er was een zeer getalenteerde postdoc in het lab voor nodig, Lauren, om het voor elkaar te krijgen. Nu is het de perfecte tijd voor ons om dit werk uit onze labo’s en de basisbiologie en ontdekkingssfeer te halen en het in de richting van klinisch nut te sturen met Lab1636. Wat moet er nog gebeuren om de inzichten van uw labo te ontwikkelen ten voordele van patiënten? Nou, er is veel ruimte tussen het identificeren van een pathofysiologisch mechanisme in een muismodel en begrijpen of het relevant is in een mens. Dit is een sterk argument voor samenwerking tussen clinici en basiswetenschappers. Als we dit werk willen vertalen en klinische tests willen gaan doen, moeten we betrouwbare metingen bij mensen hebben, vooral bij jonge kinderen, dus ook dat hopen we te bereiken, samen met onze klinische medewerkers. Dus een deel van wat we nu doen met onze medewerkers in Beth Israel en Boston Children’s Hospital is proberen een kwantitatieve, objectieve maatstaf te vinden voor somatosensorische overreactiviteit. Als we dat bij volwassenen kunnen doen, en ook op vroegere leeftijden, zal het ons helpen te identificeren welke patiënten overreactiviteit bij aanraking vertonen en daarom baat kunnen hebben bij dit type behandeling.
OTD: Hoe is de relatie met Lab1636 van Deerfield tot stand gekomen?
Gerelateerd
Deerfield zegt $100M toe om alliantie met Harvard te creëren
R&D alliantie zal “veelbelovende innovaties” in staat stellen om verder te gaan dan hun laboratorium wortels’
Harvard start centrum voor autisme-onderzoek
Geschapen met $20M gift van K. Lisa Yang en Hock E. Tan, initiatief beoogt de fundamentele biologie van autisme en verwante stoornissen te ontrafelen
GINTY: Het Office of Technology Development hier op Harvard is geweldig. Deze groep was de sleutel tot de voortgang van ons project, omdat zij wisten wie geïnteresseerd zou zijn in de vertaling van het werk. Zij begrepen wat er moest gebeuren om een overtuigende case te maken en wie in de industrie interesse zou hebben in het werk en de capaciteiten zou hebben om het op grotere schaal verder te brengen. Ze waren geweldig in termen van het leggen van verbanden en het overbrengen van de boodschap van onze bevindingen. Dus in veel opzichten, het technologie-ontwikkelingsbureau – het schijnt hier echt, zou ik zeggen.
OTD: Vanuit uw perspectief, hoe heeft het traject eruit gezien, van ontdekking tot vertaling?
GINTY: De reden dat we in staat waren om ons werk tot dit punt te brengen, is dat we een sterke bekwaamheid hebben ontwikkeld in de genetica, elektrofysiologie en het gebruik van de muis als modelsysteem, wat ons in staat heeft gesteld om ons af te vragen wat de locus van disfunctie is die verantwoordelijk is voor de overreactiviteit van aanraking in ASS-modellen: Is het een ruggenmerg stoornis? Is het een perifeer zenuwstelsel stoornis? Is disfunctie in de hersenen verantwoordelijk voor overreactiviteit bij aanraking? Welke zenuwcellen of neuronen worden aangetast, en waarom? Wij bevinden ons in een unieke positie om dit soort vragen te stellen. En dat is iets waar we al 20 jaar naar toe werken.
Ongeveer drie jaar geleden maakte het werk van Lauren en haar collega’s in het lab duidelijk dat er mogelijk manieren zijn om het perifere zenuwstelsel aan te pakken om de overreactiviteit bij aanraking bij ASS te keren. Vanwege deze nieuwe therapeutische mogelijkheid werden de Blavatnik Biomedical Accelerator en de Q-FASTR-financieringsmechanismen heel dwingend. Er was een echte translationele mogelijkheid die uit het werk voortkwam, en we waren enthousiast om die na te streven. En we bevonden ons opnieuw in een unieke positie om te vragen naar de potentiële vertaalbaarheid van de bevindingen. Financiële steun van de Blavatnik Accelerator en Q-FASTR, en een subsidie van de Simons Stichting, waren van cruciaal belang om ons te helpen een proof-of-principle farmacologische aanpak te definiëren gericht op de behandeling van overreactiviteit bij aanraking. Dankzij deze fondsen kwam het project op een punt waarop het voor een extern bedrijf aantrekkelijk werd om de extra middelen en mogelijkheden te investeren die nodig zijn om het werk voort te zetten.
OTD: Waar bent u hoopvol over, zowel voor dit project als in bredere zin?
GINTY: Nou, dat is eenvoudig. Het zou een droom zijn die uitkomt als we de kwaliteit van leven voor mensen met autisme, en ook voor hun verzorgers, kunnen helpen verbeteren. Het is moeilijk, als je een fundamenteel wetenschapper bent, om te weten wanneer je iets hebt gevonden dat werkelijk nuttig zou kunnen zijn voor de menselijke gezondheid. Maar wanneer je beseft dat je misschien mensen kunt helpen en de manier waarop zij de wereld ervaren kunt verbeteren, is dat zo lonend. Het motiveert me om door te gaan met het basisonderzoek. Dus als ons project overgaat naar Lab1636, zullen mijn lab en Davids lab doorgaan met het stellen van meer fundamentele biologische vragen om de mechanismen te begrijpen waardoor tactiele overreactiviteit optreedt.
GINTY: Er zijn ook miljoenen mensen met chronische pijn, met beperkte behandelingsmogelijkheden. Onze afhankelijkheid van opioïden is om voor de hand liggende redenen zeer problematisch. In de toekomst gaat mijn lab diep in op het begrijpen van de moleculaire biologie van alle sensorische neuron subtypes. Ik ben optimistisch dat in de komende jaren, naast de strategie voor het verminderen van tactiele overreactiviteit, nieuwe medicijn-geschikte doelen op perifere neuronen zullen worden onthuld die ons in staat zullen stellen nieuwe manieren te bedenken om chronische pijn te behandelen. Misschien zal deze benadering ons na verloop van tijd helpen af te stappen van onze klinische afhankelijkheid van mu opioïde agonisten.
OTD: Is je perspectief anders nu je dit soort translationele ervaring hebt opgedaan? David, ik hoor je praten over het vinden van nieuwe druggable targets – is dat iets waar je vijf jaar geleden op dezelfde manier over zou hebben nagedacht?
GINTY: Voor mij, ja, ik denk dat het zo zou zijn geweest. Maar het verschil is dat de technologie nu zo ver gevorderd is, vooral met deep sequencing, dat nieuwe potentiële doelwitten voor geneesmiddelen voor ons duidelijk worden. Mijn ervaring met dit project maakt me enthousiast over de mogelijkheid om onze kennis van de biologie van het perifere zenuwstelsel en de mogelijke doelwitten voor geneesmiddelen in de sensorische neuronen zelf te gebruiken om nieuwe therapeutische benaderingen te definiëren. Dat lijkt me dwingend. Ik denk dat er de komende vijf tot zeven jaar veel ruimte zal zijn voor aanvullende partnerschappen voor parallelle benaderingen, of aanvullende benaderingen, niet alleen voor de behandeling van aandoeningen waarbij sprake is van overreactiviteit van lichte aanraking, maar ook voor pijnsensatie.
Het heeft mijn perspectief op een heleboel manieren veranderd. Toen we ongeveer vijf jaar geleden met deze projecten bij muizen begonnen, hadden we geen idee wat we zouden vinden. En we zijn zeer verrast en aangemoedigd door de bevindingen, de robuuste waarnemingen die we hebben gedaan.
Wat het me vooral heeft geleerd, is om je wetenschap te volgen, naar de gegevens te luisteren en je te omringen met echt intelligente, capabele mensen, waaronder de mensen in het Office of Technology Development, die je onderzoek vanuit andere perspectieven kunnen bekijken dan hoe je het normaal zou zien. Dat kan alles waar je mee bezig bent veranderen en je werk naar een heel nieuw niveau tillen.
Er is iets heel speciaals aan Harvard voor dit soort werk. Hier, in de juiste omgeving en met geweldige medewerkers, hebben we heel interessante biologie kunnen vinden, waarvan we hopen dat die uiteindelijk mensen zal helpen.