Videnskabelig forskning har ført til udvikling af mange typer vacciner, der sikkert fremkalder immunresponser, der beskytter mod infektion, og forskere fortsætter med at undersøge nye vaccine strategier til forebyggelse af eksisterende og nye smitsomme sygdomme. I de seneste årtier er der sket store fremskridt i forståelsen af de komplekse interaktioner mellem de mikrober, der forårsager sygdomme, og deres menneskelige værter. Denne indsigt samt fremskridt inden for laboratorieteknikker og -teknologier har bidraget til udviklingen af nye typer vacciner.
Hele patogenvacciner
Traditionelle vacciner består af hele patogener, der er blevet dræbt eller svækket, så de ikke kan forårsage sygdom. Sådanne helpatogenvacciner kan fremkalde stærke beskyttende immunresponser. Mange af de vacciner, der anvendes klinisk i dag, falder ind under denne kategori. Det er dog ikke alle sygdomsfremkaldende mikrober, der effektivt kan angribes med en helpatogen vaccine.
Forskere beskrev først i det 19. århundrede, at inaktiverede eller dræbte mikrober kunne fremkalde immunitet. Dette førte til udviklingen af inaktiverede vacciner, som fremstilles ved at dræbe patogenet med kemikalier, varme eller stråling. Et nutidigt eksempel er Havrix, en inaktiveret vaccine mod hepatitis A-virus, som blev udviklet af NIAID og partnere og godkendt i USA i 1995.
Fremskridt inden for vævskulturteknikker i 1950’erne gjorde det muligt at udvikle levende svækkede vacciner, som indeholder en version af den levende mikrobe, der er blevet svækket i laboratoriet. Vaccinen mod mæslinger, fåresyge og røde hunde (MMR-vaccinen) er et eksempel herpå. Disse vacciner fremkalder stærke immunresponser, der kan give livslang immunitet efter kun en eller to doser. Levende svækkede vacciner er relativt lette at fremstille for visse virus, men vanskelige at fremstille for mere komplekse patogener som f.eks. bakterier og parasitter.
Moderne genteknikker har gjort det muligt at fremstille chimære vira, som indeholder genetisk information fra og udviser biologiske egenskaber fra forskellige modervirusser. En af NIAID udviklet levende svækket chimær vaccine, der består af en rygsøjle af denguevirus med overfladeproteiner fra zikavirus, er ved at blive afprøvet på mennesker i en tidlig fase.
Subunit-vacciner
I stedet for hele patogenet indeholder subunit-vacciner kun de komponenter eller antigener, der bedst stimulerer immunsystemet. Selv om dette design kan gøre vaccinerne sikrere og lettere at fremstille, kræver det ofte indarbejdelse af adjuvanser for at fremkalde et stærkt beskyttende immunrespons, fordi antigenerne alene ikke er tilstrækkelige til at fremkalde tilstrækkelig langtidsimmunitet.
Inddragelse af kun de essentielle antigener i en vaccine kan minimere bivirkninger, som det fremgår af udviklingen af en ny generation af vacciner mod kighoste (pertussis). De første kighostevacciner, der blev introduceret i 1940’erne, bestod af inaktiverede Bordetella pertussis-bakterier. Selv om de var effektive, forårsagede helcellekighostevacciner ofte mindre bivirkninger som f.eks. feber og hævelse på injektionsstedet. Dette fik mange mennesker til at undgå vaccinen, og i 1970’erne havde de faldende vaccinationsrater medført en stigning i antallet af nye infektioner. Grundforskning ved NIAID og andre steder samt klinisk arbejde støttet af NIAID førte til udvikling af acellulære (ikke-celleholdige) kighostevacciner, der er baseret på individuelle, rensede B. pertussis-komponenter. Disse vacciner er lige så effektive som helcellevacciner, men er langt mindre tilbøjelige til at forårsage bivirkninger.
Nogle vacciner til forebyggelse af bakterieinfektioner er baseret på de polysaccharider eller sukkerstoffer, der danner den ydre belægning på mange bakterier. Den første godkendte vaccine mod Haemophilus influenzae type B (Hib), der blev opfundet på NIH’s National Institute of Child Health and Human Development og videreudviklet af NIAID-støttede forskere, var en polysaccharidvaccine. Dens anvendelighed var imidlertid begrænset, da den ikke fremkaldte stærke immunresponser hos spædbørn – den aldersgruppe med den højeste forekomst af Hib-sygdom. NIH-forskere udviklede derefter en såkaldt konjugatvaccine, hvor Hib-polysaccharidet er knyttet, eller “konjugeret”, til et proteinantigen for at give bedre beskyttelse. Denne formulering øgede i høj grad de små børns immunsystemers evne til at genkende polysaccharidet og udvikle immunitet. I dag findes der konjugatvacciner til beskyttelse mod Hib-, pneumokok- og meningokokinfektioner.
Andre vacciner mod bakterielle sygdomme, f.eks. difteri og stivkrampevacciner, har til formål at fremkalde immunresponser mod sygdomsfremkaldende proteiner eller toksiner, der udskilles af bakterierne. Antigenerne i disse såkaldte toksoidvacciner er kemisk inaktiverede toksiner, såkaldte toxoider.
I 1970’erne indvarslede fremskridt inden for laboratorieteknikker en æra med genteknologi. Et årti senere blev rekombinant DNA-teknologi – som gør det muligt at kombinere DNA fra to eller flere kilder – udnyttet til at udvikle den første rekombinante proteinvaccine, hepatitis B-vaccinen. Vaccineantigenet er et hepatitis B-virusprotein produceret af gærceller, hvori den genetiske kode for virusproteinet er blevet indsat.
Vacciner til forebyggelse af infektion med humant papillomavirus (HPV) er også baseret på rekombinante proteinantigener. I begyndelsen af 1990’erne opdagede forskere ved NIH’s National Cancer Institute, at proteiner fra HPV’s ydre skal kan danne partikler, der ligner virussen meget. Disse viruslignende partikler (VLP’er) fremkalder et immunforsvar, der svarer til det, der fremkaldes af det naturlige virus, men VLP’er er ikke infektiøse, fordi de ikke indeholder det genetiske materiale, som virus har brug for til at replikere i cellerne. Forskere fra NIAID har udviklet en eksperimentel VLP-vaccine til forebyggelse af chikungunya, som fremkaldte robuste immunresponser i et klinisk forsøg på et tidligt stadium.
Videnskabsfolk fra NIAID og andre institutioner er også ved at udvikle nye strategier til at præsentere proteinunderenhedsantigener for immunsystemet. Som led i bestræbelserne på at udvikle en universel influenzavaccine har NIAID-forskere designet en eksperimentel vaccine med proteinet ferritin, som kan samle sig selv til mikroskopiske stykker kaldet nanopartikler, der viser et proteinantigen. En eksperimentel nanopartikelbaseret influenzavaccine er ved at blive evalueret i en tidlig fase af et forsøg på mennesker. Den nanopartikelbaserede teknologi vurderes også som en platform for udvikling af vacciner mod MERS coronavirus, respiratorisk syncytialvirus (RSV) og Epstein Barr-virus.
Andre relativt nye fremskridt inden for laboratorieteknikker, f.eks. evnen til at løse atomstrukturer af proteiner, har også bidraget til fremskridt inden for udvikling af underenhedsvacciner. Ved at løse den tredimensionelle struktur af et protein på RSV-overfladen bundet til et antistof har NIAID-forskere f.eks. identificeret et nøgleområde i proteinet, som er meget følsomt over for neutraliserende antistoffer. De var derefter i stand til at ændre RSV-proteinet for at stabilisere den strukturelle form, hvori det viser det neutraliseringsfølsomme område.
Mens de fleste underenhedsvacciner fokuserer på et bestemt patogen, er forskerne også ved at udvikle vacciner, der kan give bred beskyttelse mod forskellige sygdomme. NIAID-forskere lancerede i 2017 et klinisk forsøg i den tidlige fase af en vaccine til forebyggelse af myggebårne sygdomme som malaria, Zika, chikungunya og denguefeber. Den eksperimentelle vaccine, der er designet til at udløse et immunrespons på mygges spyt snarere end på en specifik virus eller parasit, indeholder fire rekombinante proteiner fra mygges spytkirtler.
Nukleinsyrevacciner
En anden undersøgt tilgang til vaccination indebærer indførelse af genetisk materiale, der koder for det eller de antigener, som man ønsker et immunrespons imod. Kroppens egne celler bruger derefter dette genetiske materiale til at producere antigenerne. Blandt de potentielle fordele ved denne fremgangsmåde er stimulering af brede langvarige immunresponser, fremragende vaccinestabilitet og relativ let at fremstille vacciner i stor skala. Mange af disse vacciner er under udvikling, men ingen af dem er i øjeblikket godkendt til human brug.
DNA-plasmidvacciner består af et lille cirkulært stykke DNA kaldet et plasmid, som bærer gener, der koder for proteiner fra det pågældende patogen. Fremstillingsprocessen for DNA-plasmidvacciner er veletableret, hvilket gør det muligt hurtigt at udvikle eksperimentelle vacciner til bekæmpelse af nye eller genopdukkende infektionssygdomme. NIAID’s Vaccine Research Center har udviklet kandidat-dna-vacciner til at imødegå flere virussygdomstrusler under udbrud, herunder SARS coronavirus (SARS-CoV) i 2003, H5N1 fugleinfluenza i 2005, H1N1 pandemisk influenza i 2009 og Zikavirus i 2016. Tiden fra udvælgelsen af de virusgener, der skal indgå i vaccinen, til indledningen af kliniske undersøgelser på mennesker blev forkortet fra 20 måneder med SARS-CoV til lidt mere end tre måneder med Zikavirus.
Vacciner baseret på messenger RNA (mRNA), et mellemled mellem DNA og protein, er også under udvikling. De seneste teknologiske fremskridt har i vid udstrækning overvundet problemerne med mRNA’s ustabilitet og vanskelighederne med at levere det til cellerne, og nogle mRNA-vacciner har vist opmuntrende tidlige resultater. F.eks. har forskere med støtte fra NIAID udviklet en eksperimentel mRNA-vaccine, der beskyttede mus og aber mod infektion med zikavirus efter en enkelt dosis.
I stedet for at levere DNA eller mRNA direkte til cellerne bruger nogle vacciner en harmløs virus eller bakterie som vektor eller bærer til at indføre genetisk materiale i cellerne. Flere sådanne rekombinante vektorvacciner er godkendt til at beskytte dyr mod smitsomme sygdomme, herunder rabies og hundesyge. Mange af disse veterinærvacciner er baseret på en teknologi, der blev udviklet af NIAID-forskere i 1980’erne, og som anvender svækkede versioner af et poxvirus til at overføre patogenets genetiske materiale. I dag er forskere med støtte fra NIAID i gang med at udvikle og evaluere rekombinante vektoriserede vacciner til beskyttelse af mennesker mod virus som HIV, zikavirus og ebola-virus.