Abnormalitäten des Schilddrüsenhormon-Stoffwechsels bei systemischen Erkrankungen: Das Low-T3-Syndrom in verschiedenen klinischen Situationen

Abstract

Schilddrüsenhormon-Anomalien sind bei schwerkranken Patienten häufig. Seit mehr als drei Jahrzehnten wird eine milde Form dieser Anomalien bei Patienten mit verschiedenen Erkrankungen unter ambulanter Betreuung beschrieben. Diese Veränderungen der Schilddrüsenhormonökonomie sind Teil der nicht-thyreoidalen Erkrankung und stehen in den meisten Fällen in einem wichtigen Zusammenhang mit der Prognose. Das Hauptmerkmal dieses Syndroms ist ein Abfall der freien Triiodthyronin (T3)-Spiegel bei normalem Thyreotropin (TSH). Die Werte von freiem Thyroxin (T4) und umgekehrtem T3 variieren je nach der zugrunde liegenden Krankheit. Für Ärzte verschiedener Fachrichtungen, insbesondere für Allgemeinmediziner, ist es wichtig, diesen Zustand bei solchen Patienten zu erkennen, um Fehldiagnosen bei den weitaus häufigeren primären Schilddrüsenfehlfunktionen zu vermeiden und Behandlungen zu empfehlen, die oft nicht von Nutzen sind. Diese Übersicht konzentriert sich auf die häufigsten chronischen Krankheiten, von denen bereits bekannt ist, dass sie mit Veränderungen des Serum-Schilddrüsenhormonspiegels einhergehen. Nach einem kurzen Überblick über die allgemeine Pathophysiologie der nicht schilddrüsenbedingten Erkrankungen folgt die klinische und labortechnische Darstellung der einzelnen Erkrankungen. Abschließend werden eine klinische Fallvignette und eine kurze Zusammenfassung der Erkenntnisse über die Behandlung der nicht-schilddrüsenbedingten Erkrankungen sowie über künftige Forschungsthemen vorgestellt, die behandelt werden müssen.

1. Einleitung

Das T3-Niedrigwert-Syndrom (Triiodthyronin), auch bekannt als euthyreotes Krankheitssyndrom oder nichtthyreotes Krankheitssyndrom (NTIS), wurde erstmals in den 1970er Jahren beschrieben. Es stellt einen Zustand von Veränderungen in der Schilddrüsenhormonökonomie dar, der klassischerweise bei schwerkranken Patienten auftritt, insbesondere bei Patienten, die auf Intensivstationen aufgenommen werden. Diese Anomalien stehen definitionsgemäß nicht im Zusammenhang mit intrinsischen Erkrankungen der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse, sondern stellen vielmehr ein Ungleichgewicht in der Produktion, im Stoffwechsel und in der Wirkung der Schilddrüsenhormone dar.

Das Kennzeichen dieses Syndroms ist ein Absinken des T3-Serumspiegels, das mit einem Absinken des Thyroxin (T4)-Serumspiegels einhergehen kann. Das Serumthyreotropin (TSH) ist in der Regel normal, kann aber leicht erhöht oder sogar erniedrigt sein. In den letzten Jahrzehnten ist das Syndrom auch bei Patienten mit chronischen Erkrankungen und in ambulanter Behandlung beschrieben worden. Wie wichtig es ist, dieses Syndrom bei solchen Patienten zu erkennen, ist für Ärzte verschiedener Fachrichtungen, insbesondere für Allgemeinmediziner, offensichtlich, um Fehldiagnosen der viel häufigeren primären Schilddrüsenfunktionsstörungen und Behandlungen zu vermeiden, die oft nicht von Nutzen sind.

2. Laboratorische Darstellung

Viele Informationen über die Pathophysiologie und die wichtigsten laboratorischen Anomalien von NTIS stammen aus Tiermodellen oder von Patienten, die auf der Intensivstation behandelt werden. Bei diesen Patienten zeigen die TH-Anomalien in der Regel zwei unterschiedliche zeitliche Phasen. In der ersten Phase überwiegen die akuten Veränderungen im peripheren Schilddrüsenhormonstoffwechsel. In der zweiten Phase überwiegen Störungen neuroendokrinen Ursprungs.

Bei Patienten, die ambulant behandelt werden, weist das Krankheitsbild häufig Komponenten beider Phasen auf. Der Abfall des T3-Spiegels ist immer vorhanden, und die Diagnose sollte vermutet werden, wenn ein niedriger T3-Wert gleichzeitig mit einem niedrigen oder normalen TSH-Wert auftritt. Häufig kommt es auch zu einem Anstieg der Werte des umgekehrten T3 (rT3), und die Abnahme des T3/rT3-Verhältnisses gilt als der empfindlichste Parameter für die Diagnose von NTIS. Dies ist in der klinischen Routineversorgung etwas kompliziert, da rT3 nicht Teil der Schilddrüsenhormonprofile ist. Der Wert von Messungen des freien T4 bei NTIS ist umstritten, da die Ergebnisse stark von der verwendeten Labormethode beeinflusst werden. Der Zusammenhang zwischen TH und Prognose ist bei verschiedenen nicht kritischen Erkrankungen gleich. Die wichtigsten Laboranomalien, die in den häufigsten klinischen Situationen im Zusammenhang mit NTIS festgestellt werden können, werden in den entsprechenden Abschnitten weiter unten erörtert.

3. Pathophysiologie

Bei Patienten mit nicht kritischen Erkrankungen überwiegen periphere Anomalien der Hormonumwandlung. Die Anomalien spiegeln sich besser in den Verhältnissen T3/rT3 und FT3/rT3 wider, was die Wirkung peripherer Mechanismen bestätigt, die eine verminderte Aktivierung der Schilddrüsenhormone und eine verstärkte Inaktivierung begünstigen.

Der periphere Metabolismus von TH wird durch die Wirkung der drei Selenodeiodinasen (D1, D2 und D3) bestimmt, die die Umwandlung der verschiedenen Jodthyronine katalysieren. Studien an schwerkranken Patienten haben eine verringerte Aktivität von D1 in Leber und Skelettmuskel, eine erhöhte Aktivität von D2 im Skelettmuskel und eine erhöhte Aktivität von D3 bei Patienten mit akutem Herzinfarkt gezeigt. Die verminderte Produktion von T3 aus T4 infolge einer niedrigen D1-Aktivität in Verbindung mit einer erhöhten rT3-Produktion aufgrund einer erhöhten D3-Aktivität führt zu dem klassischen Muster von niedrigem T3 und erhöhtem rT3, erklärt aber auch, warum unter bestimmten Bedingungen höhere T4-Werte gefunden werden können.

Außerdem ist eine abnorme Produktion von schilddrüsenbindendem Globulin (TBG) eine mögliche Ursache für Schilddrüsenhormonveränderungen bei Patienten mit NTIS, insbesondere wenn das Gesamt-T3 oder -T4 gemessen wird. Normalerweise haben Patienten mit NTIS niedrige TBG-Werte. In einigen Fällen, wie z. B. beim nephrotischen Syndrom, kann ein massiver Eiweißverlust eine Ursache dafür sein. Erkrankungen, die die Leber beeinträchtigen, und HIV-Patienten können erhöhte TBG-Werte aufweisen, was die Interpretation der Labordaten erschwert. Mit dem Aufkommen der Messung des freien T3 konnte dieses Problem nahezu beseitigt werden, da selbst bei Erkrankungen mit hohen TBG-Werten das freie T3 im Serum während der NTIS niedrig ist. Patienten, die mit proinflammatorischen Zytokinen behandelt werden, zeigen ebenfalls verringerte TBG-Spiegel, die sich nach Absetzen des Medikaments wieder normalisieren.

Proinflammatorische Zytokine sind bei NTIS häufig erhöht und korrelieren nachweislich umgekehrt mit den Schilddrüsenhormonspiegeln bei kritisch Kranken sowie bei Patienten mit chronischen Erkrankungen.

Außerdem sind diese Zytokine möglicherweise an der Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse beteiligt, die bei NTIS häufig zu beobachten ist. Die Produktion von Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) mRNA ist bei Patienten mit NTIS vermindert, nicht aber bei denen, die an unmittelbaren äußeren Ursachen gestorben sind. Eine erhöhte Aktivität von D2 in der Hypophyse wurde nachgewiesen und könnte ein Grund für diese Anomalie sein. Mehr T3, das lokal durch dieses Enzym produziert wird, könnte die Hypophyse euthyreot machen, selbst wenn eine allgemeine Hypothyreose mit niedrigen zirkulierenden T3-Spiegeln vorliegt. Da die meisten chronischen ambulanten Krankheiten eine starke entzündliche Komponente aufweisen, ist es sehr wahrscheinlich, dass viele (wenn nicht alle) dieser Mechanismen in diesen Situationen vorhanden sind. Der Zusammenhang zwischen proinflammatorischen Zytokinen und Schilddrüsenhormonspiegeln wurde bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen und Diabetes mellitus nachgewiesen.

Ein wichtiger Faktor, der erwähnenswert ist, ist, dass Patienten mit chronischen Systemerkrankungen häufig mit mehreren Medikamenten behandelt werden, die den Schilddrüsenhormonstoffwechsel beeinflussen können. Beispiele für Situationen, in denen systemische Erkrankungen, die den TH-Stoffwechsel beeinflussen, mit der Einnahme von Medikamenten einhergehen, die ebenfalls den TH-Stoffwechsel verändern, sind Patienten mit Herz- oder Lebererkrankungen, die Betablocker einnehmen, Patienten mit Herzinsuffizienz, die Amiodaron erhalten, und Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen, die mit Lithium und/oder Medikamenten behandelt werden, die den hepatischen Stoffwechsel von TH beeinflussen. Eine Erörterung dieses Themas würde den Rahmen dieser Übersichtsarbeit sprengen, doch sollte dieser Vorbehalt bei der Interpretation von Schilddrüsenfunktionstests bei Patienten mit chronischen Erkrankungen berücksichtigt werden.

4. Nichtthyreoidale Erkrankungen in verschiedenen klinischen Situationen

NTIS wurde in einer Vielzahl von Situationen berichtet, selbst wenn es den Patienten gut genug geht, um ambulant behandelt zu werden. In diesem Abschnitt gehen wir auf die häufigsten Erkrankungen ein, die mit Anomalien des Schilddrüsenhormonspiegels einhergehen und mit einer leichten oder atypischen Form von NTIS vereinbar sind. Tabelle 1 fasst die Laboranomalien zusammen, die in diesen Situationen auftreten.

4.1. Kalorienentzug

Veränderungen des TH-Spiegels bei längerem Fasten werden mit zwei Hauptfaktoren in Verbindung gebracht: Veränderungen des basalen Energieverbrauchs und des Leptinspiegels.

Bei Kalorienentzug wird angenommen, dass der Abfall des T3-Serums eine Anpassungsreaktion ist, die darauf abzielt, Energie und Proteine zu sparen, um einen akuten Stressreiz zu überstehen. Er resultiert aus einer peripheren Hemmung des T4-Stoffwechsels und einer verminderten TSH-Reaktion auf hypothalamisches TRH. Es hat sich gezeigt, dass bei einer hypokalorischen Diät der T3-Spiegel sinkt und gleichzeitig ein vorübergehender Anstieg des freien T4 zu verzeichnen ist. Ein erhöhter rT3-Spiegel wird in den ersten zwei Wochen beobachtet, danach normalisiert er sich. Die Normalisierung des rT3-Spiegels erfolgte parallel zu einer Abnahme der T3-Konzentration. Der Anstieg des rT3-Serumspiegels ist auf einen verminderten Abbau durch Deiodinasen und nicht auf eine erhöhte Produktion von T4 zurückzuführen. Der Rückgang des T3-Spiegels ist das Ergebnis einer verminderten Umwandlung von T4. Eine verringerte ATP-Verfügbarkeit während des Fastens könnte die T4-Aufnahme durch die Leber sowie die periphere Deiodinierung beeinträchtigen. Gesamtt4 und freies T4 liegen innerhalb normaler Konzentrationen.

Neuere Erkenntnisse zeigen, dass zusätzlich zu einer verminderten Umwandlung von T4 in T3 während des Fastens eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse zu beobachten ist. Leptin ist in diesem Zusammenhang ein wichtiger Faktor, da sein Spiegel mit der Gewichtsabnahme sinkt. Es wurde nachgewiesen, dass Leptin die TSH-Sekretion stimuliert, und dieser Befund könnte dazu beitragen, die erhöhten TSH-Werte zu erklären, die häufig bei fettleibigen Personen zu finden sind. Patienten, die aufgrund genetischer Mutationen einen defekten Leptinrezeptor haben, zeigen eine verminderte Hormonsekretion der Hypophyse, eine verzögerte Pubertät und eine verminderte TSH-Sekretion. Die Verhinderung des hungerbedingten Absinkens des Leptinspiegels durch Verabreichung von exogenem Leptin kann die in dieser Situation festgestellten Anomalien des TH-Spiegels deutlich abschwächen. Es scheint, dass beim Menschen – im Gegensatz zu Tiermodellen – ein minimaler Leptin-Serumspiegel für eine angemessene Hypophysenfunktion erforderlich ist und dass die Aufrechterhaltung des Leptinspiegels oberhalb dieses Schwellenwerts den Abfall des Schilddrüsenhormonspiegels sowie anderer Hormonachsen verhindert, der bei längerem Fasten häufig auftritt. Andererseits haben einige neuere Tiermodelle von NTIS gezeigt, dass die intrahepatische D3-Aktivität unabhängig von der autonomen Nervenfunktion erhöht ist.

4.2. HIV-Infektion

HIV-Infektion und NTIS hängen nicht nur durch den chronischen Infektionsstatus zusammen, sondern auch durch den katabolen Zustand, der sich aus der Krankheit selbst und ihren opportunistischen Infektionen ergibt. Ein Abfall des T3-Serumspiegels wird bei bis zu 20 % der Patienten mit dem Virus und bei 50 % der Patienten mit einer opportunistischen Infektion festgestellt. Diese Patientengruppe zeichnet sich durch einige Besonderheiten aus. Bei dieser Patientengruppe werden häufig niedrigere T3-Werte bei gleichzeitig hohen TBG-Werten beobachtet. Darüber hinaus steigen die TBG-Werte mit dem Fortschreiten der Krankheit an, aber bei Patienten mit schlechter Prognose bleiben die Werte in der Regel unverändert. Ein weiterer interessanter Befund, der für diese Patientengruppe charakteristisch ist, sind niedrige rT3-Werte. Der niedrige rT3-Wert steigt in der Regel bei einem Krankenhausaufenthalt aufgrund von opportunistischen Infektionen auf normale Werte an.

Bei der Analyse der Ergebnisse von Schilddrüsenfunktionstests gibt es neben NTIS mehrere andere Fallstricke, die bei einem Patienten mit HIV-Infektion auftreten können, wie z. B. die Infiltration der Schilddrüse durch opportunistische Erreger (z. B. P. jirovecii), Gewichtsverlust, Medikamente und das Immunrekonstitutionssyndrom. Die Prävalenz von antithyreoten Antikörpern ist zwar gering, steigt jedoch nach der Behandlung und der anschließenden Immunrekonstitution an und kann ein potenzieller Störfaktor sein. Anomalien der Schilddrüsenfunktion treten bei Patienten unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) häufiger auf. Die häufigste Anomalie ist eine subklinische Hypothyreose, und FT4 ist im Vergleich zu Kontrollpersonen niedriger. In einer Studie wurden HAART und insbesondere die Einnahme von Stavudin mit subklinischer Hypothyreose in Verbindung gebracht.

Gewichtsverlust ist bei HIV-Patienten häufig, und eine Studie ergab, dass die am stärksten unterernährten Patienten den niedrigsten Serum-T3-Wert aufwiesen. Die Patienten sind in der Regel klinisch euthyreot und Anomalien im Schilddrüsenhormonspiegel spiegeln wahrscheinlich den Schweregrad der Erkrankung wider.

4.3. Herzkrankheiten

Schilddrüsenhormone sind wichtige Modulatoren verschiedener Herzfunktionen wie Herzfrequenz, Herzleistung, systemischer Gefäßwiderstand und Inotropie. Anomalien des Schilddrüsenhormonspiegels werden häufig bei kardialer Ischämie und kongestiver Herzinsuffizienz sowie nach Bypass-Operationen beobachtet.

Bei akutem Myokardinfarkt wurde ein Abfall der T3-, T4- und TSH-Spiegel und ein Anstieg von rT3 festgestellt. Das Verhältnis rT3/TT3 ist proportional zum Schweregrad des Infarkts. Die Gesamtmenge und die freien Formen von T3 sind nach einem durch Ischämie verursachten Herzstillstand im Vergleich zu Patienten mit einem unkomplizierten Myokardinfarkt ebenfalls niedrig. Außerdem wiesen Patienten mit längerem Herzstillstand niedrigere TT3- und FT3-Werte auf als Patienten mit kürzerer Wiederbelebungszeit. Außerdem normalisieren sich die Schilddrüsenfunktionstests bei Patienten, die sich vollständig erholen, nach zwei Wochen. Oxidativer Stress spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Schilddrüsenhormonanomalien bei akuter Myokardischämie, da eine kleine klinische Studie die Fähigkeit eines entzündungshemmenden Medikaments zur Verhinderung von NTIS in dieser Situation gezeigt hat.

Bei kongestiver Herzinsuffizienz liegt die Prävalenz von NTIS bei etwa 18 %, kann aber bis zu 23 % betragen. Patienten mit einem höheren Schweregrad weisen in der Regel ausgeprägtere Anomalien bei Schilddrüsenfunktionstests auf als Patienten mit weniger Symptomen. Niedrige T3-Konzentrationen wurden mit einer höheren Sterblichkeitsrate bei Patienten in Verbindung gebracht, die wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und die Konzentrationen von freiem T3 im Serum waren stärkere Prädiktoren für die Sterblichkeit als etablierte Risikofaktoren wie LDL-Cholesterin, Alter und linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Die T3-Konzentrationen korrelierten mit dem Klassifizierungssystem der New York Heart Association

4.4. Nierenkrankheiten

Die Niere spielt eine wichtige Rolle beim Stoffwechsel und der Ausscheidung von Schilddrüsenhormonen. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Nierenerkrankungen Anomalien der Schilddrüsenhormonachse verursachen können.

Beim nephrotischen Syndrom, wenn die Proteinurie mehr als 3 g/24 Stunden beträgt und gleichzeitig Hypoalbuminämie, Hypercholesterinämie und Ödeme auftreten, sind die T3-Serumkonzentrationen niedrig. Der Verlust von TBG im Urin, neben anderen Proteinen, könnte der Grund für solche Veränderungen sein. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom, aber erhaltener Nierenfunktion, liegen die TBG-Konzentrationen jedoch im normalen Bereich und sinken nur bei eingeschränkter Nierenfunktion. Umgekehrtes T3 ist in der Regel normal, im Gegensatz zu anderen NTIS-Situationen, bei denen rT3 häufig erhöht ist. Freies T3 und T4 sind in der Regel normal, und eine Schilddrüsenhormonsupplementierung ist nur bei erhöhtem TSH als Folge eines übermäßigen Verlusts von Schilddrüsenhormonen über den Urin oder bei niedrigem T4 aufgrund der Einnahme hochdosierter Kortikosteroide zur Behandlung des nephrotischen Syndroms erforderlich.

Bei terminaler Nierenerkrankung verändert der fast vollständige Verlust der Nierenfiltration die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse und verursacht Anomalien im peripheren Schilddrüsenhormonstoffwechsel. Wie in anderen klinischen Situationen, in denen eine NTIS auftritt, kommt es zu einem Rückgang der Umwandlung von T4 in T3 und damit zu einem niedrigen T3-Serumspiegel. Ähnlich wie bei kongestiver Herzinsuffizienz ist ein niedriger T3-Serumspiegel bei Hämodialysepatienten ein Vorbote der Mortalität. Die rT3-Serumspiegel sind häufig normal, wie beim nephrotischen Syndrom, und die Umwandlung von T4 in rT3 ist unverändert. Gesamt-T4 und freies T4 liegen in der Regel innerhalb der Referenzbereiche oder sind leicht erniedrigt. Das freie T4 kann leicht erhöht sein, wenn Heparin eingenommen wird, um eine Blutgerinnung in der Hämodialysemaschine zu vermeiden. Die Hämodialyse kann das Ungleichgewicht der Schilddrüsenhormone bei Nierenversagen nicht ausgleichen, doch kann dies durch eine Nierentransplantation erreicht werden.

4.5. Lebererkrankung

Eine normale Leberfunktion ist für einen angemessenen Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone unerlässlich. Die Leber ist das Hauptorgan, das für die Umwandlung von T4 in T3 (durch die Wirkung der Typ-1-Deiodinase), die Synthese von TBG, die Aufnahme von T4 und die sekundäre Freisetzung von T4 und T3 in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Anomalien der Schilddrüsenhormone im Serum werden häufig bei Zirrhose, akuter Hepatitis und chronischen Lebererkrankungen festgestellt.

Bei Zirrhose ist der häufigste Befund ein niedriges TT3 und FT3 bei gleichzeitig erhöhtem rT3. Das Serum-TT3/rT3-Verhältnis steht in umgekehrtem Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung. Das freie T4 kann erhöht sein, während das TT4 aufgrund einer niedrigen TBG- und Albumin-Synthese vermindert sein kann. TSH ist in der Regel normal oder leicht erhöht, aber die Patienten haben ein euthyreotes klinisches Bild.

Die bei akuter Hepatitis festgestellten Veränderungen unterscheiden sich von anderen Formen der Lebererkrankung. Erhöhtes TBG ist eine Folge seiner hepatischen Freisetzung als Akute-Phase-Protein. Folglich sind das Gesamt-T3 und -T4 in der Regel erhöht, während die freie Form der Schilddrüsenhormone im Normalbereich bleibt. Eine leichte Erhöhung von rT3 kann gefunden werden, während TSH meist normal ist.

Bei chronischen Lebererkrankungen ähneln Schilddrüsenhormon-Ungleichgewichte eher denen einer akuten Hepatitis als denen, die bei Leberzirrhose auftreten. Beispiele für untersuchte Lebererkrankungen sind die primär biliäre Zirrhose und die Autoimmunhepatitis. Bei diesen Erkrankungen sind die Serum-TBG-Spiegel hoch, ebenso wie TT4 und TT3. Die Serumspiegel von FT3 und FT4 sind jedoch niedrig. Schwierigkeiten bei der Beurteilung der Hormonwerte ergeben sich aus der Tatsache, dass beide Erkrankungen auf einer Autoimmunerkrankung beruhen und der Ausschluss einer Autoimmunthyreoiditis gerechtfertigt ist. Bemerkenswerterweise sind Schilddrüsenhormon-Anomalien bei diesen Erkrankungen nicht mit der Prognose verbunden.

4.6. Atemwegserkrankungen

Einige Autoren haben Hinweise auf NTIS bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung gefunden. Karadag et al. beobachteten in einer Studie, an der 83 Patienten in stabilem klinischen Zustand, 20 mit akuten Exazerbationen und 30 gesunde Personen teilnahmen, dass Patienten mit stabiler Erkrankung einen um 25 % niedrigeren FT3-Spiegel aufwiesen als gesunde Probanden, ohne Unterschiede bei TSH oder FT4. Der Rückgang des FT3-Spiegels war mit einem Anstieg von Interleukin 6 und Tumornekrosefaktor alpha verbunden. Akute Exazerbationen führten zu einem weiteren Rückgang der FT3-Spiegel und einem geringen Rückgang der TSH-Spiegel, die nach der klinischen Stabilisierung alle wieder auf die Basalwerte zurückkehrten.

Während einer Tuberkuloseinfektion zeigte eine Studie, dass die T3-Spiegel bei mehr als 50 % der Patienten niedrig waren, ohne dass sich die TSH-, T4- oder Serum-TBG-Spiegel veränderten. Nach einer kurzen Behandlungszeit waren die T3-Werte wieder normal und die TBG-Werte stiegen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die prophylaktisch behandelt wurde, auf überdurchschnittliche Werte an. Obwohl dies auf eine arzneimittelinduzierte Hepatitis zurückgeführt werden könnte, wurde nur bei einem Patienten eine solche Erkrankung diagnostiziert.

4.7. Diabetes mellitus

Veränderungen der Schilddrüsenhormonachse wurden bei Patienten mit Diabetes mellitus (DM) nachgewiesen. Einige Autoren fanden vermindertes Serum-TT3 und in einigen wenigen Fällen TT4, begleitet von erhöhtem rT3 und niedrigem oder unangemessen normalem TSH. Vergleichbare Anomalien wurden bei Patienten mit Typ-1-DM festgestellt, insbesondere bei schlechter glykämischer Kontrolle, die sich in höheren glykämischen Hämoglobinwerten widerspiegelt. Ähnliche Korrelationen wurden bei Patienten mit Typ-2-DM festgestellt, insbesondere wenn das glykosylierte Hämoglobin über 12 % lag.

Eine interessante Studie von Kabadi bei Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Typ-2-DM und einem glykosylierten Hämoglobin über 10.Da sowohl Typ-2-DM als auch NTIS eine starke entzündliche Pathogenese aufweisen, ist es nicht überraschend, dass die subklinische Entzündung, die bei Adipositas und Typ-2-DM auftritt, mit den Schilddrüsenhormonspiegeln im Serum korreliert. Eine neuere Arbeit hat gezeigt, dass rT3, Taillenumfang und hochempfindliches C-reaktives Protein bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zusammenhängen. In einer anderen Studie, einer Untergruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes, war der rT3-Serumspiegel nur bei denjenigen erhöht, die bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung wie Angina pectoris oder einen Schlaganfall hatten. Bei diesen Patienten war auch der hs-CRP-Wert am stärksten erhöht. In beiden Studien wurde kein Zusammenhang zwischen HbA1c und Schilddrüsenhormonen festgestellt. Daher ist eine schlechte Blutzuckereinstellung möglicherweise nicht allein für Schilddrüsenhormonanomalien bei Patienten mit DM verantwortlich. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde nämlich festgestellt, dass Anomalien im FT4/rT3- und FT3/rT3-Verhältnis bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mit höheren Serumkonzentrationen von proinflammatorischen Markern, die mit NTIS in Verbindung gebracht werden, wie z. B. IL-6, verbunden waren, während HbA1c nur bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mit höheren FT4/FT3-Werten in Zusammenhang stand. Die Daten deuten darauf hin, dass der wichtigste pathophysiologische Prozess bei Diabetes mellitus mit einer abnormalen Deiodinase-Aktivität zusammenhängen könnte. Anomalien der Typ 2 Deiodinase wurden mit einer höheren Inzidenz von Typ 2 Diabetes und einer erhöhten Insulinresistenz in Verbindung gebracht.

4.8. Psychiatrische Erkrankungen

Abnormalitäten im Schilddrüsenhormonprofil sind bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen nicht ungewöhnlich, insbesondere wenn ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist. Die wichtigsten Störungen, die bei diesen Patienten mit NTIS in Verbindung gebracht werden, sind posttraumatische Belastungsstörung, Schizophrenie und schwere Depression. Psychiatrische Erkrankungen sind insofern einzigartig, als sie hohe T3- und/oder TSH-Spiegel aufweisen, im Gegensatz zu den niedrigen Schilddrüsenhormon- und TSH-Spiegeln, die bei anderen akuten und chronischen Erkrankungen zu finden sind.

Bei posttraumatischen Belastungsstörungen können die Patienten einen leichten Anstieg der Gesamt-T3-Serumspiegel aufweisen, aber FT3, FT4 und TSH sind in der Regel normal. Bei Patienten, die aufgrund einer schweren Psychose eingewiesen werden, weist etwa 1 von 10 Patienten Anomalien der Schilddrüsenfunktion auf. Am häufigsten sind hohe T4- und TSH-Werte zu beobachten, die das Profil von Patienten mit TSH-produzierenden Hypophysentumoren oder einer Schilddrüsenhormonresistenz simulieren. Im Gegensatz zu den beiden letztgenannten Erkrankungen normalisieren sich die Schilddrüsenhormone und das TSH bei einer akuten Psychose in der Regel spontan innerhalb von 7 bis 10 Tagen, so dass bei der Beurteilung solcher Patienten ein konservativer Ansatz empfohlen wird.

Patienten mit schweren Depressionen können TSH- und T4-Konzentrationen im Normalbereich aufweisen, auch wenn sie im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen höhere Werte aufweisen, sowie niedrige TRH-stimulierte TSH-Spiegel. Dies kann eine Folge der verminderten TRH-mRNA-Expression im Hypothalamus sein.

5. Behandlung

Die Behandlung von Schilddrüsenhormon-Anomalien bei Patienten mit NTIS ist ebenso umstritten wie ihre physiologische Interpretation. Es gibt nur wenige klinische Studien zur Bewertung der Schilddrüsenhormonsubstitution in dieser Situation, und fast alle wurden an schwerkranken Patienten durchgeführt.

In einer Studie wurden die Auswirkungen einer Substitution mit 150 mcg/Tag Thyroxin in vier Dosen, verteilt auf zwei Tage, bei Patienten mit akutem Nierenversagen untersucht. Der einzige Unterschied bestand in den TSH-Werten, und die behandelte Gruppe wies eine höhere Sterblichkeit auf.

Besonders interessant sind die Studien, die bei Patienten mit Herzkrankheiten durchgeführt wurden, bei denen eine koronare Revaskularisierung durchgeführt wurde, und die einen Anstieg des Herzzeitvolumens und einen geringeren Bedarf an Vasopressoren während der Genesung, aber keine anderen Auswirkungen zeigten. Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz reagierten auf die Verabreichung von T3 mit einer Senkung der Serumwerte von Noradrenalin, Aldosteron und atrialem natriuretischem Peptid sowie einer Verringerung der Herzfrequenz und einer Verbesserung der linksventrikulären Funktion ohne größere Nebenwirkungen. Es ist bemerkenswert, dass die Behandlung systemischer Entzündungen auch die für NTIS typischen Anomalien verhindern kann, wie in einer kürzlich durchgeführten Studie bei Patienten mit akuter Myokardischämie gezeigt wurde.

Die Substitution von Schilddrüsenhormonen bei NTIS verhindert den TSH-Anstieg, der in der Erholungsphase der ursprünglichen Erkrankung zu erwarten ist. Da die Umwandlung von T4 in T3 in den meisten Fällen von NTIS vermindert ist, haben sich einige Autoren dafür ausgesprochen, dass die Behandlung, wenn sie gerechtfertigt ist, T3 oder eine Kombination aus T4 und T3 umfassen sollte.

Es ist möglich, dass eine Behandlung in akuten Situationen, in denen ein vermindertes T3 als angemessene Anpassungsreaktion auf Stress angesehen wird, schädlich sein kann, während ein Schilddrüsenhormonersatz bei chronisch niedrigem T3 vorteilhaft sein kann, insbesondere bei Patienten mit Herzerkrankungen. Es ist jedoch bemerkenswert, dass es keine randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt, in denen die Auswirkungen einer Schilddrüsenhormonsupplementierung in solchen Situationen untersucht wurden, so dass die Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen wird.

6. Schlussfolgerung und Zukunftsperspektiven

Schilddrüsenhormonanomalien, die NTIS in verschiedenen klinischen Situationen charakterisieren, sind komplex und haben einen multifaktoriellen Ursprung. Je nach ursprünglicher Erkrankung gibt es erhebliche Unterschiede in der labortechnischen Präsentation. Wie bei Patienten mit akuten und schwereren Erkrankungen spiegelt die Intensität des Schilddrüsenhormonungleichgewichts bei Patienten mit chronischen Erkrankungen die Schwere der zugrunde liegenden Erkrankung wider und steht in den meisten Fällen in engem Zusammenhang mit der Prognose. Die Substitution von Schilddrüsenhormonen bei solchen Patienten ist noch weitgehend umstritten, da die meisten Studien an Patienten mit akuten Exazerbationen durchgeführt wurden. Patienten mit Herzerkrankungen profitieren am ehesten von einer solchen Behandlung, doch sollte dies in angemessenen klinischen Studien bestätigt werden. Behandlungen, die auf andere Aspekte der NTIS abzielen, wie z. B. systemische Entzündungen, könnten bei der Verhinderung des Auftretens von Schilddrüsenhormonanomalien von Nutzen sein und sollten ebenfalls weiter erforscht werden.

7. Klinischer Fall

Ein männlicher Patient, 61 Jahre alt, der seit 2008 aufgrund eines Myokardinfarkts wegen kongestiver Herzinsuffizienz behandelt wird, hatte in den letzten sechs Monaten eine fortschreitende Verschlechterung der Dyspnoe und der Ödeme der unteren Gliedmaßen erfahren, obwohl er seine Medikation häufig optimiert hatte. Die labortechnische Untersuchung seiner sich verschlechternden Symptome ergab einen TSH-Wert von 4,3 IU/L (RV: 0,5-4,5 IU/L), freies T4 21 pmol/L (RV 10-23 pmol/L) und freies T3 2,5 pmol/L (RV 3,5-6,5 pmol/L). Die Echokardiographie zeigte ein dilatiertes Herz, eine Ejektionsfraktion der linken Herzkammer von 28 % und eine mäßige pulmonale Hypertonie. Er war seit 30 Jahren Raucher und hatte vor 10 Jahren mit dem Rauchen aufgehört. Weitere relevante Komorbiditäten waren Bluthochdruck und Hypercholesterinämie. Seine Blutfettwerte und sein ambulantes Blutdruckprofil lagen innerhalb der Zielwerte. Sein Arzt überwies ihn zur Abklärung einer möglichen Hypothyreose, die für die Verschlechterung der Herzfunktion verantwortlich sein könnte, sowie zur Untersuchung der Behandlungsmöglichkeiten.

Bei der ersten Untersuchung wurden negative antithyreotoxische Antikörper festgestellt, und eine Magnetresonanztomographie der Hypophyse ergab keine Anomalien. Das niedrige freie T3 bei gleichzeitig normalem FT4 und TSH wurde bei diesem Patienten als eine Form von NTIS und angesichts der Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und der in den letzten Monaten rasch fortschreitenden Symptome als Marker für eine schlechte Prognose interpretiert. Eine Behandlung mit T3 wurde in Erwägung gezogen, aber da es keine schlüssigen Beweise dafür gibt, dass eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen den Zustand oder gar das Überleben verbessern könnte, entschied man sich für eine Beobachtung und empfahl weitere Untersuchungen zur Ursache der kardialen Dekompensation.

Die Koronarangiographie ergab keine neuen Obstruktionen, und der Patient hatte keine Anzeichen oder laboratorischen Hinweise auf Infektionen. Eine Computertomographie ergab schließlich eine Lungenembolie als Ursache für die Verschlechterung der Symptome. Der Patient wurde zur Einleitung einer gerinnungshemmenden Behandlung aufgenommen und zeigte eine fortschreitende klinische Besserung bis zur Entlassung 7 Tage später. Nach Beendigung der Antikoagulanzien-Behandlung war seine Dyspnoe wieder auf dem früheren Niveau, und der echokardiographisch geschätzte systolische Druck des rechten Ventrikels hatte sich verbessert. Ein neuer Schilddrüsenfunktionstest wurde angeordnet und ergab TSH 4,1 IU/L, FT4 17 pmol/L und FT3 3,1 pmol/L. Trotz des Anstiegs von FT3 im Serum nach der Behandlung der Lungenembolie blieben die Werte unter den Normalwerten, wahrscheinlich aufgrund der langfristigen, irreversiblen Herzinsuffizienz.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren haben nichts zu veröffentlichen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von der FAPESP (Sao Paulo Research Support Foundation, Grant no. 2013/03295-1) gefördert.