Behandlung chronischer Schmerzen ohne Nebenwirkungen

Auch bei chronischen Schmerzen wäre es schön, wenn die Patienten dabei nicht schläfrig würden.Punchstock

Ein Medikament wurde gefunden, das chronische Schmerzen bei Mäusen behandelt, ohne die üblichen Nebenwirkungen von Schmerzmitteln wie Sedierung, Abhängigkeit oder Toleranzentwicklung.

Ob der Wirkstoff bei Menschen die gleiche Wirkung hat, bleibt abzuwarten, aber die Forscher nähern sich dem Ziel des Medikaments mit „vorsichtigem Optimismus“.

Der Wirkstoff gehört zu einer bekannten Klasse von Medikamenten, den Benzodiazepinen, die häufig zur Sedierung oder zur Behandlung von Angstzuständen eingesetzt werden. Benzodiazepine wirken auf Hirnbahnen, die an der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind, haben sich aber als nicht sehr wirksam bei der Schmerzlinderung erwiesen. Ein Team unter der Leitung von Hanns Ulrich Zeilhofer von der Universität Zürich in der Schweiz wollte wissen, warum das so ist.

Sie testeten zunächst Diazepam – allgemein bekannt als Valium – indem sie es in die Wirbelsäule von Mäusen injizierten. Die Wirbelsäule ist eine der direkten Schmerzautobahnen des Körpers, so dass die Blockierung von Schmerzsignalen hier helfen könnte, Nebenwirkungen zu vermeiden, die auftreten, wenn ein Medikament das Gehirn erreicht. In diesem System fanden die Forscher heraus, dass Diazepam tatsächlich Schmerzen lindern kann – Mäuse, die entweder eine schmerzhafte Injektion über sich ergehen lassen mussten oder bei denen ein Nerv eingeklemmt wurde, um chronische Schmerzen zu simulieren, waren weniger beunruhigt, wenn sie die Wirbelsäuleninjektionen erhielten.

Rezeptionsstrategie

Die Forscher wissen, dass Valium auf einen Rezeptor namens γ-Aminobuttersäure oder GABA in der Wirbelsäule wirkt und dass GABA verschiedene Teile oder Untereinheiten hat, die für die unterschiedlichen Wirkungen des Medikaments verantwortlich sein könnten. Um dies zu untersuchen, untersuchte das Team vier mutierte Mäusetypen, bei denen jeweils eine andere Untereinheit des GABA-Rezeptors inaktiviert war, um zu sehen, was Valium bewirken würde.

Sie fanden heraus, dass zwei der Untereinheiten, α2 und α3, vorhanden sein müssen, damit das Medikament Schmerzen lindert. Glücklicherweise ist es eine andere Untereinheit, α1, die Schläfrigkeit verursacht, wenn die Medikamente das Gehirn erreichen. Die Forscher berichten über ihre Ergebnisse in Nature1.

„Wir haben gezeigt, welche Rezeptoren ins Visier genommen werden müssen“, sagt Zeilhofer. Das Spannendste an dieser Arbeit ist, dass wir das Ziel auf diese Weise heranzoomen können“, sagt Clifford Woolf, ein Anästhesist am Massachusetts General Hospital in Charlestown.

Medikamentenentwicklung

Wenn die Verabreichung von Medikamenten über die Wirbelsäule beim Menschen praktikabel wäre, könnte das Team auf diese Weise Benzodiazepine zur Schmerzlinderung ohne Nebenwirkungen einsetzen. Dies erfordert jedoch einen Katheter und ist für die meisten Patienten nicht geeignet.

Da das Team nun wusste, auf welche Teile von GABA es abzielen sollte, testete es die Wirkung eines Benzodiazepins, von dem bekannt ist, dass es nicht auf den α1-Schlaf-induzierenden Teil des GABA-Rezeptors wirkt: eine Verbindung mit dem denkwürdigen Namen L-838,417. Sie verabreichten die Verbindung oral an Ratten, und sie wirkte schmerzlindernd, ohne sie wie andere Schmerzmittel zu sedieren. Außerdem ließ die Wirkung nicht nach, wenn die Behandlung über mehrere Tage fortgesetzt wurde. Dieses Problem der Toleranz ist bei Medikamenten wie Morphin ein Problem.

Zusätzlich untersuchten sie die Gehirne der Ratten mit funktioneller Magnetresonanztomographie, um zu sehen, welche Wirkung L-838,417 auf schmerzverarbeitende Bereiche hatte. Wie erwartet, verringerte das Medikament die Aktivität in Hirnregionen, die mit Schmerzen in Verbindung stehen, sowie in Bereichen, die bekanntermaßen an der emotionalen Belastung durch Schmerzen beteiligt sind.

Der nächste Schritt besteht darin, Medikamente zu finden, die beim Menschen auf die gleiche Weise wirken. Einige α1-sparende Benzodiazapine werden bereits für die Behandlung von Angstzuständen ohne schläfrige Nebenwirkungen entwickelt. Aber die α2 und α3 sind beim Menschen möglicherweise nicht die gleichen wie bei den Nagetieren.

Woolf nimmt gegenüber diesen Ergebnissen eine Haltung des „vorsichtigen Optimismus“ ein. „Es ist immer ein langer Weg von präklinischen Studien bis zum Wirksamkeitsnachweis beim Menschen“, sagt er.