Der Wirkmechanismus von Ezetimib (Zetia) bei der Hemmung der Cholesterinabsorption

Ezetimib (Zetia) ist der erste Cholesterinabsorptionshemmer, der in erster Linie das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) senken kann, entweder als Monotherapie, in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statinen), in Kombination mit Fenofibrat oder bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit Atorvastatin oder Simvastatin und bei Patienten mit homozygoter Sitosterolämie.1-5 Es hat sich als besonders nützlich erwiesen, um einigen Patienten mit signifikanter Hyperlipidämie zu helfen, ihre individuellen LDL-C-Ziele zu erreichen, wenn die Höchstdosen von Statinen bereits ausprobiert wurden.6 Ezetimib ist in der Lage, die Cholesterinabsorption um 54% zu hemmen, was zu den in den Lipidprofilen beobachteten Netto-Senkungen des LDL-C um 18-20% beiträgt.7 Wichtig ist, dass diese Verbesserung des LDL-C-Wertes ohne kompensatorische Erhöhung der Triglyceridkonzentration erfolgt, wie sie bei Gallensäure bindenden Harzen (oder Gallensäuresequestratoren wie Cholestyramin, Colesevelam) beobachtet wird, und ohne ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Gallensteinen, wie es manchmal bei Fibraten (Fenofibrat und Gemfibrozil) beobachtet wird.8-10

Wie wird Cholesterin in den Körper aufgenommen?
Zunächst ist es wichtig, die grundlegenden Schritte zu verstehen, die sowohl bei der Aufnahme von Cholesterin aus der Nahrung als auch aus den Gallenwegen im Dünndarm ablaufen.11,12 Die Absorption von Cholesterin erfolgt im Dünndarm und durch eine Reihe von Prozessen.13 Unabhängig davon, ob das freie Cholesterin aus der Nahrung oder aus der Galle stammt, bindet es zunächst an das Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)-Protein, das sich in der Plasmamembran auf der luminalen Seite des Enterozyten im Dünndarm befindet.11-13 NPC1L1 und das gebundene Cholesterin binden dann an Clathrin/AP2, so dass der gebundene Komplex eine vesikuläre Endozytose innerhalb des Enterozyten durchlaufen kann.14,15 Clathrin und AP2 sind wichtig für die Bildung kleiner Vesikel, die eine Endozytose durchlaufen, und sind wichtig für intrazelluläre Wege (vesikuläres Trafficking), die mit der Plasmamembran interagieren. Ohne die Aktivität von Clathrin/AP2 würde die Endozytose (oder der Transport) von NPC1L1 und Cholesterin nicht stattfinden.

Bei der Endozytose von NPC1L1 und gebundenem Cholesterin wird das Cholesterin freigesetzt, und das NPC1L1 wird freigesetzt, um zur Plasmamembran zurückgebracht zu werden, um erneut Cholesterin zu binden/aufzunehmen.15 Das freigesetzte Cholesterin in das Zytosol wird dann durch Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) verestert, um Cholesterinester zu bilden.16 Die neu gebildeten Cholesterinester verbinden sich dann mit Triacylglycerinpartikeln (aus absorbierten freien Fettsäuren) durch die Vermittlung des mikrosomalen Triacylglyceroltransferproteins (MTP), um ApoB-48-haltige Chylomikronen zu bilden.16 Die neu gebildeten Apo-B48-haltigen Chylomikronen werden dann in den Pfortader- oder Lymphkreislauf aufgenommen, um von der Leber und dem Körper verwertet zu werden.16

Wie verringert Ezetimib tatsächlich die Cholesterinabsorption aus dem Darm, was zu diesen Verbesserungen des Lipidprofils führt?
Ezetimib und sein Hauptmetabolit, Ezetimib-Glucuronid, verhindern die Absorption von Cholesterin durch direkte Bindung an eine Transmembranschleife für NPC1L1 und hemmen dadurch seine Fähigkeit, sich mit Clathrin/AP2 zu verbinden, was für seine Endozytose erforderlich ist.15 Da der NPC1L1/Cholesterin-Komplex nicht internalisiert werden kann, kann das Cholesterin nicht in den Enterozyten gelangen, um die ersten ApoB-48-haltigen Chylomikronen zu bilden, die in den Blutkreislauf gelangen. Dies führt zu einer Nettoabnahme des LDL-C im Lipidprofil des Patienten um 18-20 %.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministered withsimvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministeredwith atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibeco-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adultswith hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimibe (Zetia®) Produktbeilage. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterolabsorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. The effects of colestipol tabletscompared with colestipol granules on plasma cholesterol and other lipids in moderately hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Gallensäuren senken den Triglyceridspiegel über einen Weg, an dem FXR, SHP und SREBP-1c beteiligt sind. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Safety and efficacy of long-termco-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixedhyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein iscritical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. Inactivation of NPC1L1 causes multiplelipid transport defects and protects against diet-inducedhypercholesterolemia. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. Localization and role of NPC1L1 incholesterol absorption in human intestine. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimibe blockiert die Internalisierung des NPC1L1/Cholesterin-Komplexes. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. Membrane topology of human NPC1L1, a keyprotein in enterohepatic cholesterol absorption. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoproteinmetabolismus und Gefäßbiologie. In: Therapeutic Lipidology. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.