Diagnostische und klinische Erfahrungen von Patienten mit Pantothenatkinase-assoziierter Neurodegeneration

Soziodemografische Merkmale von Patienten und Betreuern

Die Stichprobe bestand aus 37 primären Betreuern von Patienten mit PKAN (n = 37 Patienten) und 2 Patienten mit PKAN, also insgesamt 39 Teilnehmer, die Daten zu 39 Patienten lieferten (Tabelle 1). Pflegende und Patienten wohnten in den Vereinigten Staaten (n = 35), Kanada (n = 3) und Deutschland (n = 1). Das mittlere Alter (Spanne) der Pfleger betrug 45,8 (24,1 bis 67,6) Jahre, die Pfleger waren überwiegend weiblich (26/37; 70,3 %), und die Pfleger waren in erster Linie Eltern der PKAN-Patienten (33/37; 89,2 %). Die meisten Pflegepersonen waren mit dem Patienten verwandt, lebten mit dem Patienten zusammen und waren voll- oder teilzeitbeschäftigt (Tabelle 1). Die Patienten (n = 39) hatten ein mittleres Alter (Spanne) von 19,1 (6,4 bis 42,6) Jahren und waren überwiegend weiß (35/39; 89,7 %), männlich (24/39; 61,5 %) und lebten nicht allein (37/39; 94,9 %). Ein großer Teil der Patienten waren Studenten (19/39; 48,7 %); andere waren berufstätig, arbeitslos oder behindert (Tabelle 1). Anhand der Quartile des PKAN-ADL-Gesamtscores wurden vier PKAN-Gruppen für den Schweregrad der Beeinträchtigung definiert: 9 Patienten wurden in die niedrigste Gruppe, 10 in die zweitniedrigste Gruppe, 10 in die drittniedrigste Gruppe und 10 in die Gruppe mit dem höchsten Schweregrad der Beeinträchtigung eingestuft. Es gab einen Trend zu einem Unterschied im Alter bei Studieneintritt über das PKAN-Krankheitsspektrum hinweg (P = 0,0739) (Tabelle 1). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit einer anderen Person als ihren Eltern oder Geschwistern zusammenlebten, unterschied sich signifikant zwischen den Gruppen mit dem Schweregrad der PKAN-Beeinträchtigung (P = 0,0222). Keine anderen soziodemografischen Merkmale unterschieden sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregradgruppen.

Klinische Vorgeschichte der PKAN und Weg zur Diagnose

Erste Symptome der PKAN

Die häufigsten ersten Symptome oder Funktionseinschränkungen, die bei den Patienten festgestellt wurden (oft nicht auf ein Symptom beschränkt), waren Schwierigkeiten beim Gehen, Sprechen und Schreiben, gefolgt von einigen anderen, weniger häufigen ersten Anzeichen oder Symptomen wie Dystonie oder emotionale und Verhaltensprobleme (Tabelle 2). Der prozentuale Anteil der Patienten, die Schwierigkeiten beim Gehen hatten, war signifikant unterschiedlich (P = 0,0127) und zeigte eine Zunahme über das Spektrum des PKAN-Schweregrads. Das erste PKAN-Symptom (d. h. das präsentierende Symptom, das von Patient zu Patient variierte) führte bei 56,4 % (22/39) der Patienten zum ersten Arztbesuch, wobei die Spanne von 50 % der Patienten in der zweitniedrigsten (5/10) und der höchsten (5/10) Gruppe bis zu 70 % der Patienten in der drittniedrigsten (7/10) Gruppe reichte.

Alter bei Auftreten

Das mittlere Alter bei Auftreten der Symptome betrug 7,0 Jahre. Das Alter bei Symptombeginn unterschied sich signifikant zwischen den verschiedenen PKAN-Schweregraden (P = 0,0007) und zeigte eine Abnahme des mittleren Alters über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg (Abb. 1). Das mittlere Alter bei Krankheitsbeginn in den verschiedenen Schweregradgruppen reichte von 7,0 bis 20,0 Jahren (niedrigster Schweregrad), 1,0 bis 18,0 Jahren (zweitniedrigster Schweregrad), 1,0 bis 16,0 Jahren (drittniedrigster Schweregrad) und < 1,0 bis 12,0 Jahren (höchster Schweregrad), was der bekannten PKAN-Heterogenität entspricht (Tabelle 2). Die mittleren (SD; Median) Jahre vom Auftreten der Symptome bis zur PKAN-Diagnose unterschieden sich nicht signifikant zwischen den PKAN-Schweregradgruppen (Niedrigste = 3,9 , Zweitniedrigste = 2,6 , Drittniedrigste = 5,8 , Höchste = 4,3 ; P = 0,6381).

Mittleres Alter bei Auftreten der PKAN-Symptome, erster MRT und Gentest. MRT, Magnetresonanztomographie; PKAN, Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration

Erste MRT und PKAN-Diagnose

Die meisten Patienten (38/39 ) hatten eine MRT, und die erste MRT erfolgte in einem mittleren (SD) Alter von 10,4 (6,7) Jahren. Das Alter bei der ersten Kernspintomographie unterschied sich signifikant zwischen den verschiedenen Schweregraden der PKAN (P = 0,0150), wobei das Durchschnittsalter über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg abnahm (Abb. 1). Die erste MRT führte bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten (22/39 ) zu einer Diagnose, wobei kein signifikanter Unterschied zwischen den PKAN-Schweregruppen bestand (Tabelle 2).

Genetische Tests und PKAN-Diagnose

Genetische Tests wurden von den meisten Patienten (37/39 ) durchgeführt und führten zu einer PKAN-Diagnose im Alter von durchschnittlich 12,1 (6,9) Jahren. Das Alter bei Diagnosestellung auf der Grundlage eines Gentests unterschied sich signifikant zwischen den verschiedenen PKAN-Schweregraden (P = 0,0116) und zeigte im Allgemeinen eine Abnahme des Durchschnittsalters über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg (Abb. 1). Die mittleren (SD; Median) Jahre vom Auftreten der Symptome bis zur Diagnose auf der Grundlage des Gentests unterschieden sich nicht signifikant zwischen den PKAN-Schweregruppen (niedrigster Schweregrad = 4,5, zweitniedrigster Schweregrad = 3,1, drittniedrigster Schweregrad = 5,9, höchster Schweregrad = 4,3; P = 0,7584).

Arztbesuche zur Diagnosestellung

Der Weg der Patienten zur Diagnose umfasste im Mittel (SD; Median) 4,6 (3,5; 4,0) verschiedene Arztbesuche vor der Diagnose, mit einer Spanne von 1,0 bis 15,0 (Tabelle 2). Nach PKAN-Schweregrad unterschied sich die Anzahl der Arztbesuche vor der Diagnose nicht signifikant zwischen den Gruppen (P = 0,4213) und reichte von einem Mittelwert (SD; Median) von 3,1 (3,2: 2,0) in der zweitniedrigsten Gruppe bis zu 5,6 (3,6; 5,5) in der höchsten Gruppe. Letztendlich wurden fast alle Patienten an spezialisierte Zentren überwiesen oder nahmen Kontakt mit ihnen auf (37/39, 94,9 %). Eine Betreuerin berichtete, dass sie drei Kinderärzte, vier Neurologen und einen Genetiker außerhalb der Gemeinde konsultierte, bevor sie eine Diagnose erhielt, und dass sie pro Arztbesuch 3-5 Stunden hin und zurück fuhr. Sie berichtete, dass die Ärzte über einen Zeitraum von 7 Jahren „wussten, dass mit ihrem Kind etwas nicht stimmte“, aber nicht in der Lage waren, die Diagnose zu stellen.

Nutzung der Gesundheitsversorgung

Medizinische Versorgung

Die Prozentsätze der Patienten, die verschiedene Arten von Behandlungen erhielten (Medikamente, Vitamine oder rezeptfreie Behandlungen, Injektionen, Therapien wie Physio-, Sprach- oder Beschäftigungstherapie), waren in den verschiedenen PKAN-Schweregruppen ähnlich (Tabelle 3). Der prozentuale Anteil der Patienten mit anderen chirurgischen Eingriffen als der Implantation von Geräten zur tiefen Hirnstimulation unterschied sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregruppen (P = 0,0006) und war in der Gruppe mit dem höchsten Schweregrad häufiger. Bei allen PKAN-Patienten wurden im vergangenen Jahr im Mittel (SD; Median) 13,0 (13,1; 8,0) Arztbesuche und 55,2 (78,5; 22,5) Therapiebesuche durchgeführt. Die Anzahl der Arzt- oder Therapiebesuche unterschied sich nicht signifikant zwischen den PKAN-Schweregruppen (P-Werte > 0,2187) (Tabelle 3).

Betreuung

Über die Hälfte der Patienten (21/39, 53,8 %) benötigte eine Vollzeitpflegekraft (Tabelle 3). Die Prozentsätze der Patienten, die eine Vollzeitpflege benötigten, unterschieden sich signifikant zwischen den verschiedenen PKAN-Schweregraden (P = 0,0021) und zeigten eine Zunahme über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg. Das mediane Alter bei Krankheitsbeginn, das eine Vollzeitpflege erforderte, reichte von 8,5 Jahren (höchste Gruppe) bis 19,0 Jahren (niedrigste Gruppe) (P = 0,2379), und das mediane Alter bei Krankheitsbeginn, das eine Teilzeitpflege erforderte, reichte von 7,0 Jahren (höchste Gruppe) bis 19,0 Jahren (zweitniedrigste Gruppe) (P = 0,0975). Als Gründe für die Notwendigkeit einer Vollzeitpflegeperson wurden u. a. das Fortschreiten der Demenz, die Unfähigkeit, aufgrund von Entwicklungsproblemen und Sturzgefahr allein zu bleiben, sowie der Verlust der Mobilität genannt. Einige Eltern berichteten, dass sie sich die Pflegeaufgaben mit einer professionellen Pflegekraft teilen. Beispiele für elterliche Betreuungsaufgaben waren die Hilfe beim Transport, die Unterstützung des Patienten, wenn die Hand des Patienten „müde“ wird oder die Handkontraktionen das Essen/Anziehen behindern, die Hilfe bei der Körperpflege und bei der Einnahme von Medikamenten sowie die Überwachung, um ein Abwandern des Patienten zu verhindern.

Mehr als die Hälfte (21/37, 56,8 %) der Betreuungspersonen erlebte eine Veränderung des Beschäftigungsstatus aufgrund der Betreuung. Der prozentuale Anteil der Pflegepersonen, die eine Änderung des Beschäftigungsstatus erlebten, unterschied sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregradgruppen (P = 0,0128) und reichte von 20,0 % (2/10, drittniedrigste Gruppe) bis 90,0 % (9/10, zweitniedrigste Gruppe). Ein Elternteil berichtete, dass er vorzeitig in den Ruhestand ging, um eine Vollzeitbetreuung zu gewährleisten.

Aktuelle Symptome und Funktionsfähigkeit

Die Gruppen mit dem PKAN-Schweregrad der Beeinträchtigung unterschieden sich nicht signifikant in den mittleren (SD) Jahren seit Beginn der Symptome (Niedrigste = 12,0 , Zweitniedrigste = 9,7 , Drittniedrigste = 15.2 , Höchste = 12,5 Jahre; P = 0,3029) oder den mittleren (SD) Jahren seit der Diagnose (Niedrigste = 8,1 , Zweitniedrigste = 7,1 , Drittniedrigste = 9,4 , Höchste = 8,2 Jahre; P = 0,8071).

Gehprobleme

Die meisten Patienten hatten Probleme beim Gehen (26/39, 66,7%). Die Prozentsätze der Patienten, die nicht in der Lage waren, ohne Hilfe zu gehen, und die, die überhaupt nicht gehen konnten, unterschieden sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregraden (P-Werte ≤0,0001) und zeigten im Allgemeinen eine Zunahme über das Krankheitsspektrum hinweg (Abb. 2a). Das Alter bei Krankheitsbeginn unterschied sich nicht signifikant für die Gehunfähigkeit ohne Hilfe (P = 0,1447), die von einem mittleren (SD) Alter von 7,7 (4,2) Jahren (höchste Gruppe) bis 13,6 (8,6) Jahren (zweitniedrigste Gruppe) reichte, oder für die Gehunfähigkeit (P = 0,3878), die von 10,4 (7,4) Jahren (höchste Gruppe) bis 18.

PKAN-Symptome und Funktionseinschränkungen mit erhöhter Häufigkeit über das Spektrum des PKAN-Schweregrads (a), größere Häufigkeit in der Gruppe mit dem höchsten Schweregrad (b) oder jüngeres Alter bei Beginn über den PKAN-Schweregrad (c). In Feld C zeigen die n-Werte die tatsächliche Anzahl der Patienten, die über das Alter bei Beginn der Erkrankung berichten (Zähler), und die Gesamtzahl der Patienten, bei denen das Problem auftrat (Nenner) innerhalb jeder Schweregradgruppe. PKAN, Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration

Probleme beim Sprechen

Die meisten Patienten (36/39 ) hatten Probleme beim Sprechen oder Verstehen. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den PKAN-Schweregradgruppen (P = 0,2671), die von 80,0 % (8/10 der zweitniedrigsten Gruppe) bis 100,0 % (jeweils 10/10 in der drittniedrigsten und höchsten Gruppe) reichten. Die Prozentsätze der Patienten, die überhaupt nicht mehr sprechen konnten, unterschieden sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregradgruppen (P < 0,0001) und waren in der Gruppe mit dem höchsten Schweregrad häufiger (Abb. 2b). Das Alter beim Auftreten von Sprachproblemen unterschied sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregruppen (P = 0,0065); das Durchschnittsalter nahm im Allgemeinen über das Krankheitsspektrum hinweg ab (Abb. 2c).

Essprobleme

Der Prozentsatz der Patienten mit Ess- oder Würgeproblemen unterschied sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregruppen (P = 0,0219) und nahm im Allgemeinen über das Krankheitsspektrum hinweg zu (Abb. 2a). Das Alter bei Krankheitsbeginn unterschied sich nicht signifikant zwischen den PKAN-Schweregradgruppen (P = 0,1064) und reichte von einem mittleren (SD) Alter von 9,4 (5,1) Jahren (höchste Gruppe) bis 18,0 (7,5) Jahren (niedrigste Gruppe). Die Notwendigkeit, eine Ernährungssonde zu legen, unterschied sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregruppen (P < 0,0001) und war generell häufiger in der Gruppe mit dem höchsten Schweregrad anzutreffen (Abb. 2b). Das Alter bei Beginn der Erkrankung unterschied sich nicht signifikant zwischen den PKAN-Schweregruppen (P = 0,3626) und reichte von einem mittleren (SD) Alter von 10,9 (3,7) Jahren (höchste Gruppe) bis 14,5 (10,6) Jahren (drittniedrigste Gruppe), wobei kein Patient in den beiden Gruppen mit dem niedrigsten Schweregrad eine Ernährungssonde benötigte.

Seh- und Atemprobleme

Die meisten Patienten hatten Probleme mit dem Sehen (27/39). Der prozentuale Anteil der Patienten mit Sehproblemen unterschied sich signifikant zwischen den verschiedenen PKAN-Schweregraden (P = 0,0313) und nahm im Allgemeinen mit dem Krankheitsspektrum zu (Abb. 2a). Es gab einen Trend zu einem unterschiedlichen Alter beim Auftreten von Sehproblemen in den verschiedenen PKAN-Schweregruppen (P = 0,0789, Abb. 2c). Jeweils ein Patient in der Gruppe mit dem drittniedrigsten und der Gruppe mit dem höchsten Schweregrad benötigte eine Trachealkanüle.

Dystonische Stürme

Die Prozentsätze der Patienten, die jemals einen dystonischen Sturm erlebt hatten, unterschieden sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregradgruppen (P = 0,0009) und waren in der Gruppe mit dem höchsten Schweregrad häufiger (Abb. 2b). Es gab keinen signifikanten Unterschied im Alter bei Beginn der Erkrankung zwischen den PKAN-Schweregruppen (P = 0,3735), die von einem mittleren (SD) Alter von 11,0 (5,7) Jahren (drittniedrigste Gruppe) bis 20,0 (4,2) Jahren (zweitniedrigste Gruppe) reichten.

Schulprobleme jeglicher Art im Zusammenhang mit PKAN

Die meisten Patienten (34/39, 87,2 %) hatten Probleme in der Schule. Es gab keinen signifikanten Unterschied bei den Schulproblemen zwischen den PKAN-Schweregradgruppen (P = 0,1717), die von 66,7 % (6/9 niedrigste Gruppe) bis 100 % (10/10 drittniedrigste Gruppe) reichten. Das Alter bei Beginn der Schulprobleme unterschied sich signifikant zwischen den PKAN-Schweregruppen (P = 0,0222), was eine Abnahme des Durchschnittsalters über das Krankheitsspektrum hinweg zeigt (Abb. 2c).

Thematische Analysen der Krankheitslast

Thematische Analysen der spontanen Aussagen während der Patienten- und Betreuerinterviews wurden verwendet, um die Hauptbereiche der Krankheitslast der Patienten zu identifizieren. Die Betreuer erwähnten die Anpassungsschwierigkeiten der Patienten an die vielfältigen Funktionseinbußen (Mobilität, Sprache, Essensfähigkeit, Sehbehinderung), den Verlust der Privatsphäre aufgrund der Notwendigkeit einer Betreuungsperson und die soziale Isolation aufgrund des Mobilitätsverlustes, der Bildungsschwierigkeiten, der Kommunikationsschwierigkeiten und der Verlegung aus ihrer sozialen Gruppe in Sonderschulprogramme. Beispiele für Sprachprobleme, die spontan von Betreuern und Patienten berichtet werden, sind Nuscheln oder verstümmelte Wörter. Als Beispiele für schulische Probleme wurden u. a. ein verändertes Programm oder die Notwendigkeit einer persönlichen Vollzeithilfe oder Krankenschwester im Klassenzimmer, emotionale und Verhaltensprobleme sowie Probleme mit der Handschrift oder der Sprache genannt. Darüber hinaus berichteten einige Betreuer spontan von Wutausbrüchen und Stimmungsschwankungen bei Patienten, die ihrer Meinung nach Schwierigkeiten hatten, sich an die Diagnose anzupassen. Schmerzhafte Episoden von Dystonie und dystonischen Stürmen wurden als zusätzliche Belastung für die Patienten beschrieben.