Bevacizumab and Angiogenesis
Die Angiogenese liefert essentielle Nährstoffe und Sauerstoff für das anhaltende Wachstum und die Metastasierung in Tumoren und stellt ein rationales Ziel in der Krebstherapie dar.93 Diese tumorinduzierten Blutgefäße sind oft strukturell und funktionell abnormal, was die effektive Zufuhr von Chemotherapeutika zum Krebs beeinträchtigt.94 Es wird angenommen, dass der abnorme Prozess durch ein Ungleichgewicht von pro- und antiangiogenen Faktoren angetrieben wird, und die Unterbrechung des Prozesses durch Neutralisierung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, eines Schlüsselliganden für die Angiogenese, ist ein Schwerpunkt in der Darmkrebstherapie.95
Bevacizumab ist ein humanisierter rekombinanter monoklonaler Antikörper, der den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor bindet und die ligandenabhängige Angiogenese hemmt. Die Wirksamkeit des Medikaments wurde in zwei randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen, die zur FDA-Zulassung für die Verwendung mit einem intravenösen 5-FU-haltigen Schema in der Erst- oder Zweitlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms führten.96 Es wurde über mehrere Mechanismen spekuliert, um die Wirkung von Bevacizumab und anderen antiangiogenen Wirkstoffen zu erklären, darunter die Aushungerung des Tumors mit lebenswichtigen Nährstoffen und Sauerstoff durch die Hemmung der Bildung von Tumorgefäßen und die Verbesserung der Verabreichung von Chemotherapeutika durch die Normalisierung des Tumorgefäßsystems und die Verringerung des interstitiellen Drucks in Tumoren.
In einer kleinen randomisierten Phase-II-Studie wurden 104 Patienten randomisiert, um wöchentlich einen Bolus von 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV) (Kontrollgruppe), Bevacizumab 5 mg/kg oder 10 mg/kg plus 5-FU/LV (niedrig dosierte bzw. hoch dosierte Bevacizumab-Gruppe) zu erhalten.97 Im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm hatten die Patienten in beiden Bevacizumab-Armen eine bessere Ansprechrate (Kontrolle 17%; niedrig dosiert 40%, hoch dosiert 24%), eine längere mediane TTP (5,2, 9,0 bzw. 7,2 Monate) und eine längere mediane Überlebenszeit (13,8, 21,5 bzw. 16,1 Monate). Interessanterweise schien der niedrig dosierte Bevacizumab-Arm dem hoch dosierten Arm überlegen zu sein, was zum Teil auf eine Unausgewogenheit bei der Randomisierung zurückzuführen war, die dazu führte, dass in der letzteren Gruppe mehr Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren waren. Für die anschließende Phase-III-Studie wurde daher eine Bevacizumab-Dosis von 5 mg/kg gewählt. Blutungen (gastrointestinal und Epistaxis), Bluthochdruck, Thrombose und Proteinurie traten in den Bevacizumab-Gruppen häufiger auf.
In der Zwischenzeit wurde Irinotecan plus Bolus 5-FU und Leucovorin (IFL) zur Standard-Erstlinientherapie für metastasierten Darmkrebs in den Vereinigten Staaten (siehe oben). Daher wurde in der anschließenden Phase-III-Studie IFL als Kontrollschema verwendet, und 813 Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Kolorektalkarzinom wurden in IFL plus Placebo, IFL plus Bevacizumab 5 mg/kg und 5-FU/LV plus Bevacizumab 5 mg/kg randomisiert.98 Der 5-FU/LV/Bevacizumab-Arm wurde während einer geplanten Zwischenanalyse abgebrochen, als das Datenüberwachungskomitee feststellte, dass der Zusatz von Bevacizumab zu IFL ein akzeptables Sicherheitsprofil aufwies. Die Intention-to-Treat-Analyse zeigte ein besseres medianes Überleben für den IFL plus Bevacizumab-Arm im Vergleich zum Kontrollarm (20,3 versus 15,6 Monate; P < .001) (Abb. 15-4). Der Studienarm hatte auch eine bessere Ansprechrate (44,8 % gegenüber 34,8 %; P = .004) und eine bessere mediane Dauer des Ansprechens (10,4 gegenüber 7,1 Monaten; P = .001). Reversibler Bluthochdruck und Proteinurie traten in der Studiengruppe häufiger auf. Weitere seltene, aber schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren thrombotische Ereignisse, gastrointestinale Perforation (1,5 % der Patienten in der Bevacizumab-Gruppe) und Wunddehiszenz.
In einer randomisierten Phase-III-Studie (E3200) wurde die Rolle von Bevacizumab mit einem Oxaliplatin-basierten Regime als Zweitlinientherapie für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht.99 In der Studie wurden zuvor behandelte Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder FOLFOX4 allein oder FOLFOX4 plus hochdosiertes Bevacizumab (10 mg/kg) zugeteilt. Die Analyse von 829 Patienten ergab ein besseres medianes Überleben in der Gruppe mit Bevacizumab plus FOLFOX4 (12,9 gegenüber 10,8 Monaten; P = .001). Eine Dosisreduzierung von Bevacizumab auf 5 mg/kg war in der Studie bei Bluthochdruck, Blutungen, Thrombose, Proteinurie und abnormalen Lebertests zulässig. Bei etwa 56 % der 240 Patienten in der FOLFOX4 plus Bevacizumab-Studie wurde die Bevacizumab-Dosis reduziert, und das Gesamtüberleben unterschied sich statistisch nicht von der Gruppe ohne Dosisreduktion.100
Trotz der eindeutigen Rolle von Bevacizumab mit intravenösen 5-FU-basierten Therapieschemata in der Erst- und Zweitlinientherapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom müssen noch weitere klinische Fragen geklärt werden, wie z. B. die Wirksamkeit der Fortsetzung von Bevacizumab in der Zweitlinientherapie und der Synergismus mit oralen Fluoropyrimidinen. Studien, die sich mit der Kombination von Bevacizumab und Cetuximab befassen, sind im Gange. In der BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2-Studie wurden 101 Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom, bei denen eine Irinotecan-basierte Therapie erfolglos war und von denen mehr als 80 % auch mit Oxaliplatin vorbehandelt worden waren, in eine randomisierte Phase-II-Studie aufgenommen, in der Cetuximab plus Bevacizumab mit Cetuximab/Bevacizumab plus Irinotecan als Salvage-Therapie verglichen wurde. Das primäre Ziel der Studie war es, die Durchführbarkeit der dualen Antikörperkombinationen zu dokumentieren und die Ansprechrate in beiden Armen zu bewerten. Was das erste Ziel betrifft, so traten bei der Kombination von Cetuximab und Bevacizumab keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen auf; die Kombination war praktikabel. Darüber hinaus schien der Zusatz von Bevacizumab die Wirksamkeit von Cetuximab und Cetuximab/Irinotecan in Bezug auf die Ansprechrate zu verbessern, vor allem aber in Bezug auf die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP). Dieser Effekt ist umso bemerkenswerter, als die Cetuximab-Monotherapie in der BOND-1-Studie nur mit einer eher enttäuschenden medianen TTP von 1,5 Monaten verbunden war. Die Kombination von Cetuximab mit Bevacizumab erhöhte die mediane TTP drastisch auf 6,9 Monate. Eine ähnliche Wirkung wurde in der Gruppe Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan beobachtet. Leider haben große klinische Studien gezeigt, dass „doppelte biologische“ Strategien für die Patienten schädlich sind.
Aufgrund der letztgenannten Daten, die die Durchführbarkeit von Irinotecan mit Bevacizumab und Cetuximab zeigen, haben mehrere Studien die Kombinationen in der Erstlinienbehandlung mit konventioneller Chemotherapie und monoklonalen Antikörpern untersucht.102104 In einer randomisierten Phase-III-Studie zu Chemotherapie/Bevacizumab mit oder ohne Panitumumab (PACCE-Studie) lag das mediane PFS im experimentellen Arm mit beiden Biologika bei 10 bzw. 11,4 Monaten und das Gesamtüberleben bei 19,4 bzw. 24,5 Monaten, ebenfalls zugunsten des Kontrollarms.102 Die Kombination war sogar bei K-ras-Wildtyp-Patienten mit höheren Sterberaten und übermäßiger Toxizität unterlegen. Zu den gleichen Ergebnissen kommt eine andere große Studie, die Cetuximab und Bevacizumab einschließt (CAIRO-2-Studie).103 In dieser Studie wurde die Kombination aus Capecitabin/Oxaliplatin/Bevacizumab-Chemotherapie mit oder ohne Cetuximab bei 755 unbehandelten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom getestet. Der primäre Endpunkt war das PFS. Die Studie zeigte eine Verschlechterung des PFS in der doppelten Biologika-Gruppe, 10,7 in der Kontrollgruppe und 9,5 in der experimentellen Gruppe (P = .01). Die Lebensqualitätswerte waren schlechter, und auch Toxizitäten traten in der experimentellen Gruppe häufiger auf. In der Untergruppenanalyse profitierten auch Patienten mit K-ras-Wildtyp nicht.
Die meisten Doppelbiologie-Arme laufender Studien wurden aufgrund der letztgenannten Ergebnisse geschlossen, und solche Kombinationen sollten nicht außerhalb einer klinischen Studie eingesetzt werden. Die CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, eine intergruppale Phase-III-Studie, in der eine FOLFOX- oder FOLFIRI-basierte Chemotherapie (nach Wahl der Prüfärzte) mit Bevacizumab, Cetuximab oder beidem verglichen wurde, untersuchte ebenfalls die Rolle von Doppelbiologika. Diese Studie wurde jetzt geändert, um nur Patienten mit K-ras-Wildtyp einzuschließen.