Beschreibung
Faktor VIII (Antihämophilie-Faktor) ist ein Schlüsselfaktor der intrinsischen Gerinnungskaskade. Für eine normale Blutstillung ist mindestens ein Viertel (25 %) der Faktor-VIII-Aktivität erforderlich.
Symptomatische Hämophile haben in der Regel Werte von 5 % des Normalwerts. Die Krankheit wird als schwer eingestuft, wenn der Spiegel weniger als 1 % beträgt, als mittelschwer, wenn er 1-5 % beträgt, und als leicht, wenn der Spiegel mehr als 5 % beträgt.
Faktor-VIII-Tests werden zur Unterstützung der Ersatztherapie bei Patienten mit Hämophilie eingesetzt.
Faktormangel kann durch einen Inhibitor-Screen von einem Faktor-Inhibitor unterschieden werden.
Faktor VIII wird in der Leber produziert, vielleicht nicht in Hepatozyten. Die Endothelzellen der Leber sind der Hauptort der Biosynthese. Die Vorstellung von der Heilung der Hämophilie A durch Lebertransplantation bei Menschen und Hunden unterstützt diese Aussage.
Faktor VIII zirkuliert mit dem von Willebrand-Faktor (VWF) in einem nicht-kovalenten Komplex. VWF ist ein komplexes Glykoprotein, das als Träger für Faktor VIII dient. In Verbindung mit VWF beträgt die Halbwertszeit von Faktor VIII 8-12 Stunden. Ohne VWF ist die Halbwertszeit verkürzt. Bei vielen Patienten mit VWF-Mangel wurde eine niedrige Konzentration von Faktor VIII festgestellt. In einem Mausmodell führte die Transplantation isolierter Hepatozyten nicht zu einer Korrektur der Hämophilie A, wohl aber die Transplantation einer mit Leberendothelzellen angereicherten Zellfraktion.
Das Faktor-VIII-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Hämophilie A wird geschlechtsgebunden rezessiv vererbt und beruht auf einem Mangel an Faktor VIII. Aktivierter Faktor X oder Thrombin aktiviert den Faktor VIII. Diese Aktivierung führt auch zur Freisetzung von Faktor VIIIa aus VWF. Faktor VIIIa wird durch Thrombin oder aktiviertes Protein C (APC) inaktiviert.
Eine Studie von Raffield et al. wies darauf hin, dass bei Afroamerikanern der Faktor VIII, der bei Afroamerikanern tendenziell höher ist als bei Europäern, die Wahrscheinlichkeit von Zwischenfällen mit koronaren Herzkrankheiten und die Sterblichkeit erhöht. Die Forscher berichteten auch, dass höhere Faktor-VIII-Werte unabhängig vom natriuretischen Peptid vom B-Typ bei Afroamerikanern mit dem Auftreten einer Herzinsuffizienz assoziiert sind.
Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A können durch den Ersatz von Faktor VIII behandelt werden. Für die Erhöhung von Faktor VIII stehen mehrere Produkte zur Verfügung. Sowohl Kryopräzipitat als auch gefrorenes Frischplasma (FFP) enthalten Faktor VIII und waren in der Vergangenheit die einzigen Produkte, die für die Behandlung zur Verfügung standen. Um selbst die niedrigsten Faktor-VIII-Spiegel zu erreichen und aufrechtzuerhalten, muss ein großes Volumen an Plasma infundiert werden. Der höchste Faktor-VIII-Spiegel, der mit Plasma erreicht wird, liegt bei etwa 20 % des Normalwerts, was für die Hämostase möglicherweise nicht ausreicht. Im Handel sind mehrere lyophilisierte Faktor-VIII-Konzentrate erhältlich, die Kryopräzipitate aus gepooltem normalem Humanplasma verwenden. Wegen des Risikos der Übertragung von Viren wurden Faktor-VIII-Konzentrate durch Erhitzen in Lösung, durch Überhitzung auf 80° C und durch Einwirkung organischer Lösungsmittel-Detergenzien sterilisiert, die lipidumhüllte Viren, einschließlich HIV, Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren, inaktivieren.
Diese Verfahren inaktivieren jedoch nicht das Parvovirus oder Hepatitis A. Da das Parvovirus durch zelluläre Bestandteile des Blutes übertragen wird, tritt eine solche Infektion bei Patienten mit Hämophilie A nicht häufig auf. Dennoch wurde bei Patienten, die Plasmakonzentrate erhielten, die mit Pasteurisierung oder Lösungsmittelextraktion behandelt wurden, eine Serokonversion zum Parvovirus B19 festgestellt.
Gegenwärtig sind etwa ein Dutzend Faktor-VIII-Produkte erhältlich, die im Hinblick auf die Übertragung von Viren als sicher gelten. Der mit den verfügbaren rekombinanten DNA-Techniken hergestellte Faktor VIII ist sicher und wirksam. Die SIPPET-Studie (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers) hat jedoch gezeigt, dass bei Kindern mit schwerer Hämophilie A, die zuvor nur minimal oder gar nicht behandelt wurden, bei einer Therapie mit rekombinanten Faktor-VIII-Produkten während der ersten 50 Tage der Exposition ein doppelt so hohes Risiko für die Entwicklung von Inhibitoren besteht wie bei Kindern, die mit aus Plasma gewonnenem Faktor VIII behandelt werden. Eine von Sande et al. durchgeführte Umfrage unter Hämophilieanbietern deutet darauf hin, dass die SIPPET-Ergebnisse die Wahl der Faktor-VIII-Therapie in den Vereinigten Staaten beeinflusst haben, wobei die Verwendung des rekombinanten Mittels bei Patienten mit minimaler oder keiner vorherigen Behandlung von 70,5 % auf 27,8 % der Kliniker zurückging und die Verwendung von aus Plasma gewonnenem Faktor VIII von 8,2 % auf 16,7 % der Anbieter stieg.
Der Schweregrad und der Ort der Blutung bestimmen die Häufigkeit und Dosis der Faktor-VIII-Infusion. Bei leicht oder mäßig betroffenen Hämophilie-A-Patienten erhöht 1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin (DDAVP; Desmopressin) die Faktor-VIII-Konzentration um das Zwei- bis Dreifache über den Ausgangswert. Patienten mit schwerer Hämophilie A sprechen jedoch nicht auf DDAVP an. Der Wirkmechanismus von DDAVP zur Erhöhung des Faktor-VIII-Spiegels ist nach wie vor unbekannt. Da DDAVP ein starkes Antidiuretikum ist, kann es bei seiner Anwendung zu einer Hyponatriämie kommen. Bei wiederholter Verabreichung kann eine Tachyphylaxie auftreten.
Indikationen/Anwendungen
Faktor-VIII-Tests sind bei Verdacht auf klassische Hämophilie angezeigt.
Abwägungen
Obwohl Faktor-Assays in der Regel PT- oder PTT-basiert sind (automatisierte Gerinnungstests), sind auch immunogene Faktor- oder chromogene Assays für Faktor VIII erhältlich.
Argatroban, Heparin und Hirudin können mit spezifischen Faktor-Assays interferieren. Quantitative Funktionstests von Gerinnungsfaktoren und physiologischen Inhibitorproteinen basieren auf Parallel-Line- oder Slope-Ratio-Bioassays. Mit den modernen Analysegeräten folgt das Testverfahren dem typischen Beispiel der klinischen Chemie: eine einzige Testplasmaverdünnung, die von einer aktuellen Kalibrierungskurve abgelesen wird, regelmäßige interne und externe Qualitätskontrolle.
Wenn die Ergebnisse unerwartet sind oder der Verdacht auf Hämophilie besteht, lautet die übliche Empfehlung, den Test mit drei verschiedenen Vorverdünnungen des Testplasmas zu wiederholen. Die sich daraus ergebenden Potenzschätzungen sollten um nicht mehr als 10-15 % von ihrem Mittelwert abweichen. Liegt die Abweichung über diesem Bereich, ist der Assay nicht valide, und es sollten weitere Untersuchungen auf der Suche nach Inhibitoren durchgeführt werden.
Einschränkungen des Tests sind u.a. teilweise geronnene Proben aufgrund einer schlechten Mischung des Antikoagulans (3:2 Natriumcitrat gemäß dem blauen Röhrchen des Herstellers); überfüllte oder unterfüllte Teströhrchen, die das Verhältnis von Blut zu Antikoagulans verändern (9:1); unsachgemäß gelagertes Plasma; Kontamination mit Heparin oder Verdünnung der entnommenen Probe, wenn Dauerkatheter verwendet werden; oder analytische Fehler wie lipämisches, ikterisches oder hämolysiertes Plasma, das die photoelektrischen Messgeräte stören kann. Ein deutlich erhöhter Faktor-VIII-Spiegel kann eine Thromboembolie begünstigen.