Vorwort. 17-β-Östradiol (E2) ist die gängige Form von Serum- und Gewebeöstrogen bei Männern und Frauen. Das CYP19A1-Gen kodiert das Aromatase-Enzym, das bei beiden Geschlechtern Testosteron in E2 umwandelt (4). Aromatase wird in vielen Organen und Zellen exprimiert; daher ist die lokale Produktion und Wirkung von E2 bei Männern wahrscheinlich physiologisch relevant (5). Eine wichtige Rolle von E2 wird durch Studien an Männern mit inaktivierenden Mutationen von entweder ERα oder Aromatase bestätigt (6, 7). Eine E2-Insensitivität wurde bei einem 28-jährigen Mann festgestellt, bei dem eine homozygote ERα-Mutation diagnostiziert wurde, die zu einem verkürzten, nicht funktionsfähigen Protein führte (6). Die Person wies ein anhaltendes lineares Wachstum und eine hohe Statur auf, die zum Teil auf nicht verschmolzene Epiphysen zurückzuführen war, obwohl das Serumtestosteron normal war. Es wurde eine signifikante Osteoporose festgestellt, was darauf hindeutet, dass endogenes Östrogen und ERα bei Männern für ein normales Knochenwachstum und eine normale Entwicklung wichtig sind. Der Patient war für seine Körpergröße übergewichtig und wies überschüssiges Bauchfett auf. Erhöhte endogene Östrogenspiegel konnten bei dieser Person die hypophysären Gonadotropine, das luteinisierende Hormon (LH) und das follikelstimulierende Hormon (FSH), nicht unterdrücken, da der ERα-Rezeptor nicht funktionierte. Während also die direkte Wirkung der männlichen Sexualsteroide an den ARs im Gehirn eine gewisse Rolle bei der negativen Rückkopplung spielen kann, die LH und FSH reguliert, ist die Östrogensignalisierung über ERα ebenfalls erforderlich.
In ähnlicher Weise haben Männer, denen es funktionell an Aromataseaktivität mangelt und die daher keine Östrogene bilden können, Anomalien in der Knochenbildung, im Glukose- und Fettstoffwechsel (mit Tendenz zum metabolischen Syndrom) und in der Entwicklung und Funktion der Fortpflanzungsorgane (was letztlich die Fruchtbarkeit beeinträchtigt) (8, 9), von denen sich viele durch Östradiol verbessern. Diese Beispiele bei menschlichen Männern bestätigen die Bedeutung von Östrogen in der normalen männlichen Physiologie und werden durch Studien an ERα-defizienten Mäusen unterstützt, bei denen ähnliche Phänotypen beobachtet werden (6, 7, 10).
Knochenentwicklung und -funktion. Viele Studien haben wichtige Auswirkungen von Östrogen auf die Knochengesundheit bei älteren Männern und auf die Knochenentwicklung bei jungen Männern gezeigt. Bei letzteren gibt es Hinweise darauf, dass Östrogen stark zum Verschluss der Epiphysen beiträgt und damit das Längenwachstum begrenzt (11). Diese Rolle von E2 steht im Einklang mit der periostalen Knochenexpansion während der Pubertät, die auch bei E2-Ersatz bei Männern mit Aromatase-Genmutationen beobachtet wird (8, 9, 11).
Bei älteren hypogonadalen Männern mit erhöhten Markern für die Knochenresorption, die für eine verstärkte Osteoklastenaktivität charakteristisch sind, ist der Testosteronersatz bei der Unterdrückung dieser Marker nur minimal wirksam (12). Im Gegensatz dazu unterdrückt eine Östrogensubstitution den Anstieg der Knochenresorptionsmarker stark. Die Autoren dieser Studie kommen zu dem Schluss, dass bei Männern Östrogen für etwa 70 % der antiresorptiven Wirkung auf den Knochen verantwortlich ist, während Testosteron etwa 30 % beiträgt. Diese Ergebnisse stimmen mit der Osteopenie/Osteoporose überein, die bei Männern mit mutierten Aromatase- oder ERα-Genen beobachtet wird (6, 7). Studien an älteren Männern, die mit einem Aromatasehemmer behandelt wurden, liefern zusätzliche Unterstützung für die Rolle von Östrogen bei der Erhaltung der Knochen (13).
Mechanistisch gesehen unterdrückt Östrogen in Mausmodellen die IL-6-abhängige Osteoklasten-Differenzierung, die dann den Knochenverlust abschwächen kann. TNF-α ist jedoch wahrscheinlich wichtiger für die Vermittlung des östrogenmangelbedingten Knochenverlusts, da die Ovarektomie die Produktion von TNF-α im Knochenmark erhöht, was mit Knochenverlust einhergeht, während die Ovarektomie bei TNF-α-defizienten Mäusen nicht zu Knochenverlust führt (14). Die Rolle der TNF-α- und möglicherweise der IL-1β-Suppression bei der Vermittlung der antiresorptiven Wirkung von Östrogen wurde in Studien an Frauen bestätigt (15). Vergleichbare Studien wurden jedoch bei Männern nicht durchgeführt. Andere angebliche Mediatoren der Osteoklastenentwicklung und/oder -resorption bei Frauen, die durch Östrogen gehemmt werden, sind die Aktivierung von NF-κΒ und Sklerostin (16). Aber auch hier wurde bei Männern nur wenig validiert.
Während Aromatase in Knochenzellen die lokale Östrogensynthese erleichtert, die für die Knochenbildung bei normalen Männern erforderlich ist, wurden aus genetischen Mausmodellen mit ERα-Deletion in Osteoblasten- (knochenbildenden) Vorläuferzellen andere Schlussfolgerungen gezogen, die auf einen geringen Beitrag von E2 und ERα bei männlichen Mäusen hindeuten. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass Östrogene beim Menschen hauptsächlich auf den kortikalen Knochen wirken, der etwa 80 % des menschlichen Skeletts ausmacht, während der kortikale Knochen bei der Maus ganz anders beschaffen ist und möglicherweise durch Östrogene anders reguliert wird (17). Dies könnte klinisch relevant sein, um osteoporosebedingte Frakturen in den langen Knochen beider Geschlechter zu verhindern.
Eine wichtige Rolle von ERβ im Knochenstoffwechsel des Menschen ist nicht gut belegt. Zwei weibliche Mausmodelle, K/G-ERβ-KO (18) und C-ERβ-KO (19), wurden geschaffen. Das erste Modell (K/G) zeigte eine erhöhte kortikale Knochenmineraldichte zu Beginn der Entwicklung (20) und eine erhöhte kortikale und trabekuläre Dichte im Alter von 12 Monaten (21). Das weibliche C-ERβ-KO-Mausmodell zeigte jedoch keinen Unterschied in der kortikalen Knochendicke und -mineraldichte im Vergleich zu WT-Mäusen, während der trabekuläre Knochen eine erhöhte mineralisierende Oberfläche aufwies, was wahrscheinlich auf eine verringerte Knochenresorption zurückzuführen ist (22). Die Diskrepanz zwischen der Kortikalis und dem Knochen könnte auf die Vollständigkeit der ERβ-Deletion zurückzuführen sein. Interessanterweise zeigten die männlichen K/G-Mäuse keine Knochenanomalien (20). Die Deletion von ERβ in Osteoprogenitorzellen führte bei weiblichen Mäusen ebenfalls zu einer erhöhten trabekulären, aber nicht kortikalen Knochenmasse (23). Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass ERβ bei männlichen Mäusen keine signifikante Wirkung hat, bei weiblichen Mäusen jedoch die von ERα abhängige trabekuläre Knochenmineralisierung hemmen kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Umwandlung von Testosteron in Östrogen bei männlichen Menschen sowohl für die normale Entwicklung des kortikalen Knochens als auch für die Aufrechterhaltung eines gesunden Knochenstoffwechsels während des Alterns wichtig ist, was wahrscheinlich zu einer Verringerung von Knochenbrüchen führt.
Wiederherstellung. Obwohl nur wenige Männer mit einer Aromatase-Genmutation untersucht wurden, zeigen diese Personen durchweg Oligospermie und mindestens einer von ihnen war unfruchtbar (24). Diese Reproduktionsanomalien könnten auf den Verlust der Östrogenproduktion in den Leydig-Zellen des Hodens zurückzuführen sein. Eine stark verminderte Spermienmotilität wurde auch bei dem Mann mit mutiertem ERα und bei männlichen Mäusen mit genetisch deletiertem ERα festgestellt (6, 8), was darauf hindeutet, dass die Spermatogenese durch die Signalübertragung über ERα reguliert wird. Diese Ergebnisse werden durch neuere Studien an Mäusen bestätigt, bei denen der Verlust von Membran- oder Kern-ERα in den Hoden zu einer abnormalen Spermienproduktion und -funktion führt, was mit zunehmendem Alter der männlichen Mäuse zu Unfruchtbarkeit führt (25). Mechanistisch gesehen führt der Verlust von ERα zu einer übermäßigen Flüssigkeitsansammlung im Nebenhoden, die zu einer abnormalen Spermienmorphologie und -funktion beitragen kann (26).
Im Gegensatz zu männlichen ERα KO-Mäusen behalten männliche Mäuse mit KO von ERβ in zwei verschiedenen Modellen eine relativ normale Fruchtbarkeit (18, 19). Überraschenderweise ist jedoch eine kleine Anzahl männlicher Menschen mit Mutationen in ERβ mit 46, XY-Störungen der Geschlechtsentwicklung assoziiert, die deutlich abnorme oder fehlende Keimdrüsen aufweisen (27). Diese Unterschiede zwischen Mäusen und Männern mit mutiertem oder fehlendem ERβ machen deutlich, wie wichtig es ist, die Östrogen-Signalübertragung sowohl in Mausmodellen als auch bei menschlichen Patienten zu untersuchen.
Interessanterweise wird eine Funktionsgewinn-Mutation des Aromatase-Gens CYP19A1, die zu erhöhten Spiegeln des Östrogens Östron führt, mit familiärer Gynäkomastie bei jungen Männern in Verbindung gebracht (28). Diese Störung des normalen Verhältnisses von Testosteron zu Östrogen bei Männern liegt den meisten Formen der Gynäkomastie zugrunde.
Weitere Studien deuten darauf hin, dass Östrogen zur Libido und zur sexuellen Leistungsfähigkeit bei Männern beiträgt. So kam es bei 202 gesunden Männern, denen ein Analogon des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) verabreicht wurde, um die endogene Androgenproduktion zu hemmen, zu einem Verlust des Sexualtriebs und der erektilen Funktion. Diese Männer erhielten dann 16 Wochen lang einen Testosteronersatz ohne oder mit einem Aromatasehemmer (Anastrozol). Obwohl die Verabreichung von Testosteron diese Funktionen deutlich verbesserte, schwächte die Zugabe des Aromatasehemmers die Verbesserung sowohl der Libido als auch der Peniserektionen ab (29).
Es ist allgemein bekannt, dass die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) in den Blutgefäßen des Penis für die Vasodilatation und die Erektion notwendig ist (30). Östrogen, das sowohl am ERα als auch am ERβ wirkt, stimuliert stark mehrere Isoformen des NO-Synthase-Enzyms, um NO in Endothel- und anderen Gefäßzellen zu produzieren (31-33), was die erektile Dysfunktion erklären könnte, die mit dem Verlust der Östradiolproduktion aus Testosteron einhergeht. Sobald die NO-Produktion aufgrund einer arteriellen Erkrankung des Penis, wie z. B. bei Diabetes, beeinträchtigt ist, kann Östrogen die Gefäßerweiterung vielleicht nicht mehr fördern, da das Sexualsteroid in Mausmodellen eine frühe arterielle Erkrankung zu verhindern scheint. Somit wirkt Östradiol bei Männern sowohl im Gehirn (Libido) als auch in den Keimdrüsen (Erektion), um die männliche Fortpflanzung zu steuern.
ZNS. Studien an Tieren und Menschen haben gezeigt, dass die Wirkungen von Östrogen im ZNS eine entscheidende Rolle bei der Aggression und dem Sexualverhalten von Männern spielen, was höchstwahrscheinlich auf die lokale Produktion von Östradiol durch Aromatase zurückzuführen ist. So führt beispielsweise die Behandlung von Makaken mit Aromatasehemmern zu einer verminderten sexuellen Motivation und Ejakulation (34). Menschliche Männer mit Aromatasemutationen haben trotz hoher Testosteronwerte eine verminderte Libido und ein reduziertes Sexualverhalten, und eine Östrogenbehandlung steigert die Libido und die sexuelle Aktivität (35). Wie bereits erwähnt, führt der Testosteronersatz in Gegenwart eines Aromatasehemmers bei hypogonadalen Männern nur zu einer teilweisen Abnahme der sexuellen Funktion im Vergleich zum Testosteronersatz allein (29). Interessanterweise ist die Expression von Aromatase in zahlreichen Hirnkernen sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Tieren reichlich vorhanden (36, 37), und die lokale Östradiolproduktion in diesen Regionen scheint bei der Vermittlung von aggressivem und sexuellem Verhalten eine entscheidende Rolle zu spielen. So haben beispielsweise Mausmodelle mit Aromatasemangel gezeigt, dass seine Wirkung im Hypothalamus und in der Amygdala für die männliche Aggression wichtig ist (38, 39). Darüber hinaus zeigen männliche Mäuse, denen die AR-Expression im ZNS fehlt, immer noch männliche sexuelle und territoriale Handlungen (40), was darauf hindeutet, dass die Aromatisierung von Androgenen zu Östrogenen, gefolgt von Östrogenwirkungen auf ERs, eine wesentliche Rolle bei dem spielt, was gemeinhin als „männliches“ Verhalten angesehen wird.
Schließlich könnte Östrogen im männlichen Gehirn eine entscheidende Rolle spielen, die über seine Wirkungen im sexuellen und aggressiven Verhalten hinausgeht. Die lokale Produktion von Östradiol im männlichen Kleinhirn scheint für die Anpassung des vestibulären Augenreflexes wichtig zu sein (41), der Augen- und Kopfbewegungen koordiniert und so zur Stabilisierung des Sehvermögens beiträgt. Östrogen verbessert auch das räumliche Gedächtnis bei weiblichen Tieren über ERα im Hippocampus, aber über ERβ im Hippocampus von männlichen Mäusen (42). Diese Studien deuten darauf hin, dass die Östrogenproduktion und -wirkungen im ZNS vielfältig sind und dass wahrscheinlich noch weitere östrogenvermittelte Prozesse entdeckt werden.
Fett und das metabolische Syndrom. Männer mit Aromatasemutationen weisen häufig einen niedrigen HDL-Cholesterinspiegel, einen hohen LDL-Cholesterinspiegel, erhöhte Triglyceride und viszerales Fett sowie eine gestörte Glukosehomöostase auf (8, 24). Diese Lipidanomalien werden durch eine Behandlung mit Östrogen rückgängig gemacht (8). Männer mit Aromatasemangel und die bereits erwähnte Person mit einer ERα-Mutation weisen eine verminderte Endothelfunktion und eine vorzeitige Atherosklerose, einschließlich Plaquebildung, auf. Die Östrogensubstitution führte bei einer Person zur Behebung dieser Probleme (24). Die hepatische Steatose, über die bei mehreren dieser Männer berichtet wurde, könnte das Ergebnis erhöhter Triglyceride sein (24).
Ein erhöhtes viszerales Fett wurde bei vielen Männern mit Aromatase- oder ERα-Mutationen sowie bei jungen Männern festgestellt, die GnRH-Agonisten erhielten, um die Testosteronsynthese zu verhindern. In der letztgenannten Gruppe förderte die Testosteronergänzung eine Zunahme der Muskelmasse und eine Verringerung der Entwicklung von Körperfett, aber eine Hemmung der viszeralen Fettbildung wurde nicht beobachtet, wenn Testosteron und der Aromatasehemmer Anastrazol zusammen verabreicht wurden, was darauf hindeutet, dass Östrogen dieses Ergebnis vermittelt (29). Östrogen hemmt die Bildung von viszeralem Fett bei Säugetieren auf verschiedene Weise. Vor allem bei Mäusen unterdrückt Östrogen über ERα die Bindung pluripotenter Stammzellen an die adipozytäre Linie (43). Da Aromatase-Aktivitäten im Fettgewebe die Hauptquelle für zirkulierendes Östrogen bei Männern sind, scheint es, dass die lokale Östrogen-Signalisierung in Fettzellen eine wichtige Rolle bei der Modulation der eigenen Produktion spielen kann (44). Östrogen kann auch direkt das Gewicht und die Fettbildung beeinflussen, indem es die Energieaufnahme und -abgabe reguliert. In genetischen Mausmodellen führt der Verlust von ERα in bestimmten Regionen des Hypothalamus zu einer übermäßigen Nahrungsaufnahme und einem geringeren Energieverbrauch (45). Darüber hinaus zeigen Studien an ERα-defizienten Mäusen, dass Östrogen die Insulinwirkung in Leber, Muskeln und Fett sowohl bei Männern als auch bei Frauen verstärkt (46).
Östrogene regulieren nicht nur die Insulinsignalübertragung, sondern auch die β-Zellfunktion in der Bauchspeicheldrüse. ERα in den Pankreasinseln unterdrückt die Fettsäuresynthese über STAT3-vermittelte Unterdrückung des Fettsäuresynthase-Gens bei männlichen Ratten und trägt so zur Verhinderung eines β-Zellversagens bei (47). Bei beiden Geschlechtern von Mäusen mit Aromatase-Gendefizit, die Streptozotocin erhalten (das die Apoptose der β-Zellen verursacht), hält Östrogen/ERα die Insulinsekretion aufrecht, indem es den Tod der β-Zellen abschwächt (48). Nukleäres ERα im ZNS trägt zur Aufrechterhaltung der Insulinempfindlichkeit bei weiblichen Mäusen bei, während der Verlust von nukleärem ERα die Fähigkeit von in die Halsschlagader injizierter Glukose zur Stimulierung der Hirnregulation der Insulinsekretion nur bei männlichen Mäusen beeinträchtigt (49). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ERα sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen eine positive Rolle bei der Regulierung der normalen Glukosehomöostase spielt. Dies steht im Einklang mit der gestörten Glukosehomöostase bei Männern mit Aromatase-Genmutationen (9, 11). Sowohl in ERα-Deletionsmodellen bei Mäusen als auch bei den oben erwähnten männlichen Menschen gibt es jedoch keine Anzeichen für Diabetes, was auf eine moderate regulatorische Rolle des Sexualsteroidrezeptors hindeutet.
Männer mit Aromatasedefiziten und der männliche ERα-Mutant zeigten auch Anzeichen für das metabolische Syndrom, einschließlich Bluthochdruck. Die Verabreichung von Östrogen machte viele dieser Störungen rückgängig, einschließlich Verbesserungen der Insulinresistenz und Glukoseintoleranz (24). Interessanterweise werden männliche und weibliche ERβ-KO-Mäuse (insbesondere C-ERβ-KO) mit zunehmendem Alter hypertensiv (32), was darauf hindeutet, dass diese ER-Isoform auch zur Normalisierung des Blutdrucks beitragen kann. Bei Mäusen führte die Deletion von ERα, die auf Adipozyten beschränkt war, zu erhöhten Markern für Fibrose und Entzündungen in der Fettnische sowie zu einer gestörten Glukosehomöostase insgesamt, wobei diese Effekte bei männlichen Tieren stärker ausgeprägt waren (50).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass verschiedene Aspekte des metabolischen Syndroms in männlichen Mausmodellen eindeutig verbessert sind, aber ob dies auch auf Männer zutrifft, muss noch ermittelt werden.
Prostatakrebs. In der normalen menschlichen Prostata werden sowohl ERα als auch ERβ hauptsächlich im Stroma bzw. Epithel exprimiert (51). ERα gilt allgemein als proproliferativ in der normalen und malignen Prostata und trägt zur Entwicklung von prämalignen Läsionen und Krebs in Nagetiermodellen bei. Im Gegensatz dazu hält ERβ die epitheliale Differenzierung aufrecht, während es die durch ERα verursachte Proliferation hemmt, wodurch es die normale Entwicklung fördert und zumindest anfänglich als Unterdrücker der Prostatakrebsentwicklung wirkt. Ein synthetisches Östrogen, Diethylstilbestrol (DES), wurde in den 1960er und 1970er Jahren erfolgreich zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt, indem es die Androgenproduktion durch Rückkopplung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse unterdrückte (52). Aufgrund seiner prothrombotischen Wirkungen kam es jedoch bei den mit DES behandelten Patienten zu einer hohen Anzahl von Herzinfarkten. Dennoch deuten diese Studien darauf hin, dass eine gezielte Beeinflussung des ER bei Prostatakrebs therapeutisch vorteilhaft sein könnte.
Klinische Versuche mit einem ERα-Agonisten (53) oder einem selektiven ER-Modulator (54) haben keine ausreichend aussagekräftigen Beweise für die Behandlung von Prostatakrebs erbracht, um umfassende Studien bei diesem Malignom zu rechtfertigen. Dies könnte auf die Komplexität des nukleären ER zurückzuführen sein, der je nach Tumorstadium auf vielfältige Weise mit dem nukleären AR zusammenarbeitet. Darüber hinaus gibt es verschiedene ERβ-Isoformen, die entweder tumorsuppressive oder tumorfördernde Funktionen haben (55). Ein Wechsel der ERβ-Isoform wurde bei kastrationsresistentem und metastasierendem Prostatakrebs bei Männern beobachtet, was vielleicht die Dichotomie der ERβ-Aktionen bei verschiedenen Arten dieser bösartigen Erkrankung erklärt. Interessanterweise zeigen neuere Studien beim Menschen, dass eine hohe Expression von ERβ bei vielen Prostatakarzinomen auftritt und mit einer günstigen Prognose korreliert (56), während hohe Estradiol- oder Estronspiegel signifikant mit einer kürzeren Zeit bis zur Entwicklung von kastrationsresistentem Prostatakrebs verbunden sind, vermutlich durch Wirkungen auf ERα (57). Bei Aromatase-KO-Mäusen induziert ein ERβ-Agonist die Apoptose von stromalen, luminalen und epithelialen Zellen in der Prostata. Agonisten für diesen Rezeptor induzieren auch Apoptose in Stroma- und Epithelvorläuferzellen unter Verwendung von von Patienten stammendem Gleason-7-Xenograft-Gewebe in Mäusen. Dieser Prozess wird durch die TNF-α-vermittelte Hochregulierung von Caspase-8 vermittelt (58). Im Bewusstsein der Bedeutung des ER in der Prostata werden weiterhin Interventionsparadigmen entwickelt.