Meningokokken/Purpura fulminans

Meningokokken

Synonyme

Meningokokken, Meningokokkensepsis, Meningokokkenmeningitis, Neisseria meningitidis

Verwandte Erkrankungen

Purpura fulminans

Beschreibung des Problems

Was jeder Kliniker wissen muss

Meningokokken-Infektionen, die durch das Bakterium Neisseria meningitidis verursacht werden, gehören zu den häufigsten und schwersten invasiven bakteriellen Infektionen bei Erwachsenen und Kindern. N. meningitidis ist heute die häufigste Ursache für bakterielle Meningitis bei Kindern und jungen Erwachsenen und die zweithäufigste Ursache für bakterielle Meningitis in allen Altersgruppen. Die Zeit vom Auftreten der Symptome bis zur Entwicklung eines Schocks und eines Multiorganversagens kann schnell vergehen – weniger als 24 Stunden -, so dass ein hoher Verdachtsindex und ein schnelles Eingreifen bei Verdacht wichtig sind.

Infektionen können von einer asymptomatischen Ansteckung bis zu schweren schockartigen Syndromen mit oder ohne Meningitis reichen. Diese Krankheit kann klassischerweise in der Differentialdiagnose von akuten Schocksyndromen berücksichtigt werden – mit Fieber und Schock oder Fieber, Schock und Ausschlag (typischerweise petechial), aber es ist wichtig zu bedenken, dass die klassische Präsentation von Fieber mit petechialem Ausschlag ein später Befund ist, und dass Tod oder schwere Morbidität bei denjenigen auftreten können, die in diesem Stadium der Krankheit zur Therapie vorgestellt werden.

Bei Verdacht auf Schocksyndrome können eine aggressive Flüssigkeitsreanimation und eine frühzeitige Verabreichung von Antibiotika entscheidend für die Verbesserung des Patientenergebnisses sein.

Zur Behandlung schwerer Meningokokken-Infektionen bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden Konsens-Leitlinien veröffentlicht, die unter http://guidance.nice.org.uk/CG102 zu finden sind.

Klinische Merkmale

Die klassische klinische Präsentation im Zusammenhang mit Meningokokken-Sepsis (Fieber und Petechien oder Fieber und purpurner Ausschlag) sind Spätbefunde, die, falls vorhanden, ein schlechteres Ergebnis erwarten lassen. Klinische Merkmale und Labortests können beide unzuverlässig sein, wenn es darum geht, eine frühe Meningokokkeninfektion auszuschließen.

Auf der Grundlage einer kürzlich durchgeführten großen retrospektiven Untersuchung können die Symptome als früh, klassisch oder spät klassifiziert werden. Die meisten Kinder in dieser Studie hatten in den ersten 4-6 Stunden nur unspezifische Symptome, waren aber nach 24 Stunden dem Tod nahe. Gliederschmerzen oder Gehverweigerung sind gelegentliche Beschwerden bei Kleinkindern mit Meningokokkenvergiftung.

Unspezifische sehr frühe Symptome (erste 4-6 Stunden):

Fieber

Kopfschmerzen

Myalgie

Grippeähnliche Symptome

Frühe Symptome (mediane Zeit bis zum Auftreten = 7-12 Stunden):

Beinschmerzen

Durst

Durchfall

Anormale Hautfarbe

Atemnot

Kalte Hände und Füße

Klassische Symptome (mittlere Zeit bis zum Auftreten = 13-22 Stunden):

Hämorrhagischer Ausschlag

Halsschmerzen oder Steifheit

Fotophobie

Aufblähende Fontanelle

Spät auftretende Symptome (mediane Zeit bis zum Auftreten = 16-22 Stunden):

Wahnvorstellungen oder Delirium

Anfälle

Bewusstlosigkeit

N. meningitidis kann neben der fulminanten Meningokokkensepsis mit Fieber und petechialem Ausschlag verschiedene Erscheinungsformen haben. Andere Formen sind: okkulte Bakteriämie (typischerweise im Rahmen einer Infektion der oberen Atemwege), Meningitis, Pneumonie, septische Arthritis, Perikarditis, Endopthalmitis und chronische Meningokokkenvergiftung.

Der Ausschlag bei Meningokokkenvergiftung kann zunächst als bleicher, nicht tastbarer makulärer Ausschlag auftreten. Der Ausschlag ist nicht immer vorhanden, und sein Fehlen sollte eine mögliche Diagnose einer Meningokokken-Infektion nicht ausschließen. Es ist wichtig, den Patienten bei der Suche nach Ausschlag vollständig zu entkleiden und die Schleimhäute zu untersuchen, damit versteckte Läsionen nicht übersehen werden. Innerhalb weniger Stunden wird der Ausschlag typischerweise petechial und kann dann zu einer ausgedehnten Purpura fortschreiten, die zum Verlust von Fingern oder Extremitäten führen kann.

Der petechiale Ausschlag findet sich am häufigsten am Rumpf und an den unteren Extremitäten, kann aber auch an Stellen wie der Bindehaut verborgen sein. Die Läsionen können sich unter Druckstellen der Haut befinden, z. B. unter dem Gummiband von Unterwäsche. Obwohl bei Fieber und petechialem Ausschlag frühzeitig an Meningokokken als Ursache gedacht werden sollte, stellt sich heraus, dass weniger als 15 % aller Kinder, bei denen diese Kombination auftritt, tatsächlich eine Infektion mit N. meningitidis haben.

Bei Kleinkindern können Fieber und Erbrechen die einzigen Symptome sein, und die Kinder werden möglicherweise erst vorgestellt, wenn Krampfanfälle oder ein veränderter mentaler Status auftreten. Die Symptome der Meningitis sind unspezifisch, und bei bis zu 20 % der Kinder kann es zu Krampfanfällen kommen.

Der Begriff Purpura fulminans bezieht sich auf eine schwere, oft tödlich verlaufende Erkrankung, die durch eine symmetrische, fortschreitende Purpura, meist an den Extremitäten, gekennzeichnet ist und typischerweise bei Kindern auftritt. Die Hauptassoziation besteht mit einer akuten Infektion durch Neisseria meningitidis, obwohl die Befundkonstellation auch durch andere Ursachen ausgelöst werden kann.

Der Begriff Waterhouse-Friderichsen-Syndrom bezieht sich auf den klinischen Befund diffuser purpurner Läsionen und disseminierter intravaskulärer Gerinnung in Verbindung mit Nebennierenblutung, Nebenniereninsuffizienz und Schock. Die klassischste Form dieser Erkrankung ist die Meningokokkeninfektion, obwohl auch andere Erreger ursächlich sein können.

Schlüsselpunkte

Der frühe Verdacht auf Meningokokken als Krankheitsursache ist entscheidend für eine angemessene Behandlung und Therapie. Die Anzeichen und Symptome einer Infektion können im frühen Verlauf unspezifisch sein. Die klassische Präsentation von Fieber mit Petechien oder Purpura ist ein später Befund.

• Die Untersuchung der Schleimhäute und der gesamten Körperoberfläche auf Ausschlag ist wichtig, um potenziell verborgene Läsionen zu erkennen, die zur Bestätigung der Diagnose beitragen können (Patient vollständig entkleiden).

• Bei Meningokokken-Sepsis/Bakteriämie/Schock ist eine aggressive Flüssigkeitsreanimation entscheidend, um das Ergebnis zu verbessern.

• Bei Verdacht auf Meningokokken-Meningitis ist die Behandlung eines erhöhten Hirndrucks entscheidend, um das Ergebnis zu verbessern.

• Bei Verdacht auf eine Meningokokkeninfektion sollten so schnell wie möglich Antibiotika verabreicht werden.

• Nahe Kontaktpersonen sollten so schnell wie möglich eine Prophylaxe erhalten, da sekundäre Fälle schnell auftreten können.

Zur Behandlung von schweren Meningokokken-Infektionen bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden Konsens-Leitlinien veröffentlicht, die unter http://guidance.nice.org.uk/CG102 zu finden sind.

Notfallmanagement

Schritte des Notfallmanagements

1. Die ersten Prioritäten bei der Behandlung von Meningokokken-Infektionen sind die Behandlung des akuten Schocks und, falls vorhanden, des erhöhten Hirndrucks. Eine aggressive Flüssigkeitsreanimation ist bei Patienten mit Schock wichtig. Bei erhöhtem Hirndruck sollte ein neurointensives Management in Betracht gezogen werden.

Die Empfehlungen der Konsensus-Leitlinie (NICE Clinical Guideline 102) für das Flüssigkeitsmanagement bei Kindern und jungen Erwachsenen <16 Jahren mit septischem Schock durch Meningokokken umfassen:

• Wenn ein Schock vorliegt, ist ein sofortiger Flüssigkeitsbolus von 20 ml/kg Natriumchlorid 0.9% über 5-10 Minuten.

• Wenn der Schock anhält, geben Sie sofort einen zweiten Bolus von 20 ml/kg intravenösem oder intraossärem Natriumchlorid 0,9% oder Humanalbumin 4,5% Lösung über 5-10 Minuten.

• Wenn der Schock nach den ersten 40 ml/kg immer noch anhält, geben Sie sofort einen dritten Bolus von 20 ml/kg intravenösem oder intraossärem Natriumchlorid 0,9 % oder Humanalbumin 4,5 % Lösung über 5-10 Minuten, und:

  Dringlich intubieren und mechanisch beatmen.

  Behandlung mit vasoaktiven Medikamenten beginnen.

  Weitere Flüssigkeitsbolusgaben von 20 ml/kg intravenösem oder intraossärem Natriumchlorid 0,9 % oder Humanalbumin 4,5 % Lösung über 5-10 Minuten auf der Grundlage der klinischen Anzeichen und geeigneter Laboruntersuchungen, einschließlich Harnstoff und Elektrolyte, in Betracht ziehen.

2. Antibiotika sollten so schnell wie möglich verabreicht werden, wenn die Diagnose in Betracht gezogen wird. Einige Studien deuten darauf hin, dass eine frühzeitige Verabreichung von Antibiotika (auch oral in der ambulanten Prähospitalumgebung) die Morbidität und Mortalität verringern kann. Wenn möglich, sollten vor der Verabreichung von Antibiotika Blutkulturen oder Kulturen von Hautläsionsabstrichen angelegt werden, da die Therapie die Wahrscheinlichkeit einer Erholung des Organismus drastisch verringert.

3. Bei Verdacht auf Meningokokkenmeningitis (nur bei erwachsenen Patienten) ist eine begleitende Dexamethasontherapie mit der ersten Antibiotikadosis in Betracht zu ziehen.

4. Eine Lumbalpunktion sollte als Teil der diagnostischen Untersuchung in Betracht gezogen werden, kann aber in bestimmten Situationen kontraindiziert sein, einschließlich:

• Erhöhter Hirndruck.

• Relative Bradykardie und Hypertonie.

• Fokale neurologische Anzeichen.

• Abnormale Körperhaltung oder Haltung.

• Ungleiche, erweiterte oder schlecht reagierende Pupillen.

• Papillenödem.

• Anormale „Puppenaugen“-Bewegungen.

• Schock.

• Ausgedehnte oder sich ausbreitende Purpura.

• Unkontrollierte Krampfanfälle.

• Gerinnungsanomalien, Thrombozytopenie.

• Lokale oberflächliche Infektion an der Lumbalpunktionsstelle.

• Ateminsuffizienz.

5. Stoffwechselstörungen sind häufig und müssen bei Patienten mit schweren Meningokokkeninfektionen in Betracht gezogen werden. Dazu gehören:

• Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie.

• Anämie.

• Thrombozytopenie.

• Koagulopathie.

• Metabolische Azidose.

• SIADH kann im Rahmen einer Meningitis auftreten.

• Myokardiale Funktionsstörungen können direkt durch Meningokokken-Myokarditis oder indirekt durch Azidose und Elektrolytanomalien auftreten.

6. Tröpfchenschutz ist für Angehörige der Gesundheitsberufe angezeigt, die Patienten mit Verdacht auf eine Meningokokkeninfektion betreuen, bis eine angemessene antimikrobielle Therapie durchgeführt wurde.

7. Ein Verdacht auf eine Erkrankung oder ein Nachweis sollte dem örtlichen Gesundheitsamt gemeldet werden. Angesichts der Schnelligkeit, mit der Sekundärfälle auftreten können, sollte engen Risikokontakten eine Prophylaxe verabreicht werden.

8. Eine frühzeitige Konsultation von Spezialisten für Intensivpflege und Infektionskrankheiten kann angezeigt sein.

Algorithmen für das Akutmanagement erwachsener und pädiatrischer Patienten mit Meningokokkeninfektionen finden sich unter http://www.meningitis.org/.

Managementpfade für pädiatrische Patienten mit Meningokokkeninfektionen finden sich unter http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-paediatrics.

Behandlungspfade für erwachsene Patienten mit Meningokokkeninfektionen finden Sie unter http://www.meningitis.org/Gesundheitsberufe/Krankenhausprotokolle-Erwachsene.

Diagnose

Erstellung einer spezifischen Diagnose

Charakteristische klinische Befunde sowie die Isolierung des Erregers, Neisseria meningitidis, in normalerweise sterilen Proben sind der Goldstandard für die Diagnose von Meningokokken-Infektionen.

Bei Patienten mit Verdacht auf Meningokokken-Infektionen sollten Kulturen von den klinischen Stellen der wahrscheinlichen Infektion gewonnen werden. Dazu gehören in fast allen Fällen Blutkulturen, Liquorkulturen bei Verdacht auf Meningitis und Kulturen von anderen Stellen wie Gelenkflüssigkeit, Perikardflüssigkeit usw., wenn dies klinisch angezeigt ist. Bei Personen mit petechialem oder purpurösem Ausschlag können lebensfähige Organismen in Aspiraten oder Abstrichen von Läsionen gefunden werden, und Gram-Färbung und Kultur von Läsionen können die Diagnose liefern.

Die Einnahme früherer Antibiotika reduziert die Wiederfindung von Meningokokken-Organismen aus Kulturproben erheblich und kann Gram-Färbungen negativ für sichtbare Organismen machen.

Frühere Antibiotika können die Wiederfindung von Bakterien aus Blutkulturen um mehr als 90 % reduzieren. Blutkulturflaschen, die Natriumpolyanetholsulfonat enthalten (häufig in Blutkulturflaschen für Erwachsene, aber nicht für Kinder zu finden), können das Wachstum des Organismus hemmen und zu einem falsch negativen Ergebnis führen. N. meningitidis ist relativ anspruchsvoll, und die Wiederherstellung der Kultur kann durch Kühlung oder Verzögerung des Transports zum mikrobiologischen Labor beeinträchtigt werden.

Kulturen von Stellen, die normalerweise nicht steril sind, wie z. B. Rachen oder Nasopharynx, sind keine akzeptablen Proben für die Diagnose, da bis zu 10-15 % der Personen asymptomatische Träger von N. meningitidis-Bakterien tragen können.

Die Latex-Agglutination zum Antigennachweis in Liquor von Patienten, die zuvor Antibiotika erhalten haben, wird gelegentlich als ergänzende Maßnahme zur Diagnose verwendet. Dieser Test weist jedoch eine geringe Sensitivität und Spezifität auf, und es hat sich gezeigt, dass Latex-Agglutinationstests im Liquor im Allgemeinen nur geringe Auswirkungen auf das Gesamtmanagement und die Ergebnisse der Patienten haben.

Polymerase-Kettenreaktionstests (PCR) werden im Vereinigten Königreich in großem Umfang für die Diagnose von Meningokokken-Infektionen eingesetzt, sind aber in den meisten Zentren in den Vereinigten Staaten nicht routinemäßig verfügbar. Mehr als 50 % der Fälle im Vereinigten Königreich werden durch PCR-Tests bestätigt, und diese Methode kann die Sensitivität gegenüber Blutkulturen um 30-40 % erhöhen. PCR-basierte Tests können auch bei einigen Patienten, die zuvor Antibiotika erhalten haben, erfolgreich durchgeführt werden.

Routinelaborwerte sind im Allgemeinen weder empfindlich noch spezifisch für die Diagnose von Meningokokkeninfektionen, sondern sollten vielmehr erhoben werden, um hämatopoetische und metabolische Störungen festzustellen. Die Auswertung der weißen Blutkörperchen kann eine Leukozytose oder Leukopenie zeigen (die eine schlechte prognostische Bedeutung haben kann). Gelegentlich kann eine Anämie festgestellt werden. Thrombozytopenie ist häufig.

Elektrolytanomalien sind häufig und können in Verbindung mit metabolischer Azidose auftreten. Hyponatriämie kann als Folge von SIADH sekundär zur Meningitis auftreten.

Eine generalisierte Koagulopathie kann vorhanden sein, oft im Rahmen einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC). Aus diesem Grund können Tests der Gerinnungsfunktion und der Gerinnungsfaktoren angezeigt sein.

Eine kompatible klinische Anamnese in Verbindung mit einer Kulturbestätigung von Neisseria meningitidis-Organismen liefert die definitive Diagnose einer Meningokokkeninfektion, jedoch ist eine definitive Diagnose oft nicht möglich und die Kulturbestätigung kann Stunden oder Tage dauern. Daher sollte die Erstdiagnose aufgrund der klinischen Anamnese gestellt werden, da die Therapie sofort eingeleitet und nicht bis zur endgültigen Bestätigung aufgeschoben werden sollte.

Rasterfärbungsergebnisse aus klinischen Proben wie Liquor oder Hautabschabungen können wertvolle Sofortinformationen liefern. Es ist wichtig zu bedenken, dass einige Blutkulturflaschen Inhibitoren enthalten können, die das Wachstum von N. meningitidis in einem Kultursystem verhindern.

Dies ist besonders relevant, wenn Standardflaschen für „Erwachsenen“-Blutkulturen verwendet werden, die mit größerer Wahrscheinlichkeit inhibitorisch sind. Zu wissen, welche Blutkulturflaschen für die Kulturproben verwendet wurden und ob sie den Inhibitor Natriumpolyanetholsulfonat enthalten, kann hilfreich sein, wenn die Kulturergebnisse in einem klinisch kompatiblen Fall negativ sind.

Frühere Studien haben gezeigt, dass mehr als 50 % der Blutkulturen positiv sind, wenn eine Meningokokkenerkrankung vorliegt. Die Positivität von Gram-Färbungen und Kulturen des Liquors schwankt in verschiedenen Berichten bei Meningitis zwischen 46 % und 94 %. Gram-Färbungen und Kulturen von Hautläsionen haben Berichten zufolge eine Sensitivität von 50-70 %, wenn beide Tests in Kombination verwendet werden.

Eine Überwachungsfall-Definition wurde für invasive Meningokokken-Erkrankungen beschrieben, die bei der Bestimmung der Notwendigkeit einer öffentlichen Gesundheitsberichterstattung und der Prophylaxe von Kontaktpersonen hilfreich sein kann (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Bestätigter Fall von Meningokokken-Infektion:

Ein klinisch kompatibler Fall und Isolierung von N. meningitidis aus einer normalerweise sterilen Stelle, zum Beispiel:

• Blut.

• CSF.

• Synovialflüssigkeit.

• Pleuralflüssigkeit.

• Perikardialflüssigkeit.

• Isolierung aus Hautabschabungen von petechialen oder purpurnen Läsionen.

Wahrscheinlicher Fall einer Meningokokken-Infektion:

• Ein klinisch kompatibler Fall mit entweder einem positiven Ergebnis des Antigentests oder der Immunhistochemie von formalinfixiertem Gewebe oder einem positiven Polymerase-Kettenreaktionstest von Blut oder Liquor ohne eine positive Kultur an steriler Stelle

Verdachtsfall einer Meningokokken-Infektion:

• Ein klinisch kompatibler Fall und gramnegative Diplokokken in einer beliebigen sterilen Flüssigkeit

• Klinische Purpura fulminans ohne positive Blutkultur

Die Differentialdiagnose von Meningokokken-Infektionen umfasst:

• Infektiöse Ursachen:

  Sepsis und/oder Meningitis durch
  Streptococcus pneumoniae.

  kann auch mit einem Bild vom Typ Purpura fulminans einhergehen.

  Fleckfieber der Rocky Mountains.

  Sepsis und/oder toxisches Schocksyndrom durch Streptokokken der Gruppe A.

  Staphylococcus aureus-Sepsis und/oder toxisches Schocksyndrom.

  Fulminante Staphylokokken-Bakteriämie kann mit einer Purpura fulminans einhergehen, die einer Meningokokken-Infektion ähnelt.

  Haemophilus influenzae Typ B Meningitis.

  Disseminierte Gonokokken-Infektion.

  Enterovirale Infektionen.

  Häufige Ursache von gut erscheinenden Kindern mit Fieber und petechialem Ausschlag.

  Häufigste Ursache von Meningitis bei Kindern

  Epstein-Barr-Virus-Infektion.

  kann mit petechialem Ausschlag aufgrund von Autoimmun-Thrombozytopenie einhergehen.

  Parvovirus-Infektion.

  besonders papulös-purpurisches Handschuh- und Socken-Syndrom bei Jugendlichen/jungen Erwachsenen.

  Gram-negative Stäbchensepsis.

  Quellen aus dem Harntrakt und/oder intraabdominal in Betracht ziehen.

  Disseminierte Strongyloidiasis (immungeschwächter Wirt).

• Nichtinfektiöse Ursachen:

  Henoch-Schönlein-Purpura.

  Ererbte Gerinnungsstörungen wie Protein S- oder C-Mangel.

  Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP).

  Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP).

  Bindegewebsstörungen.

  Trauma (insbesondere bei Kindern).

  Nebenwirkungen der medikamentösen Antikoagulation.

Kulturbestätigung von normalerweise sterilen Stellen liefert den definitiven Beweis für eine Meningokokkeninfektion.

Andere Tests, die zum Nachweis einer Meningokokkeninfektion verwendet werden können, umfassen:

• Grammfärbung von sterilen Stellen, die gramnegative Diplokokken zeigen.

• Latex-Agglutinationstest von Liquor, der positiv auf N. meningitidis-Antigene.

• PCR aus normalerweise sterilen Proben, die positiv für N. meningitidis sind.

Spezifische Behandlung

Antimikrobielle Mittel

Die Behandlung von Meningokokken-Infektionen erfolgt meist zunächst empirisch. Die antimikrobielle Therapie sollte sowohl gegen Meningokokken als auch gegen andere häufig behandelbare Ursachen mit ähnlichem Erscheinungsbild gerichtet sein. Obwohl die meisten Meningokokken für Penicillin empfindlich sind und dieses in vielen Teilen der Welt das Mittel der Wahl bleibt, wurden Resistenzen dokumentiert, und Penicillin bietet möglicherweise keine adäquate empirische Therapie gegen andere mögliche Erreger. In den Vereinigten Staaten liegt die Penicillin-Resistenz bei
N. meningitidis unter 5%.

Bei Patienten mit Fieber, Schock und/oder petechialem/purpurnem Ausschlag sollte eine empirische Therapie in Erwägung gezogen werden:

• Ceftriaxon oder Cefotaxim.

• Vancomycin.

  zur Abdeckung von arzneimittelresistenten S. pneumoniae und S. aureus, einschließlich MRSA.

  in Gebieten mit hoher Inzidenz von in der Gemeinschaft erworbenen MRSA in Betracht ziehen.

• Doxycyclin.

  Bietet Schutz vor Rocky-Mountain-Fleckfieber (nur in endemischen Gebieten).

Bei Patienten mit Meningitis als eigenständiges Syndrom muss das Alter des Patienten bei der empirischen Therapie berücksichtigt werden:

• Geburt bis 2 Monate:

  Ampicillin.

  Cefotaxim.

  +/- Gentamicin bei Verdacht auf gramnegative Stäbchenmeningitis.

  +/- Acyclovir bei Verdacht auf Herpes-Simplex-Virus-Enzephalitis.

• 2 Monate bis 55 Jahre:

  Ceftriaxon oder Cefotaxim.

  Vancomycin.

• > 55 Jahre:

  Ceftriaxon oder Cefotaxim.

  Vancomycin.

  Ampicillin.

Wenn eine Meningokokkeninfektion endgültig diagnostiziert wurde, kann die antimikrobielle Therapie speziell auf N. meningitidis zugeschnitten werden:

• Penicillin G ist in den meisten Teilen der Welt nach wie vor das Mittel der Wahl zur Behandlung von Meningokokkeninfektionen.

  In Gebieten mit hohen endemischen Resistenzraten (z. B. Spanien) sollten alternative Medikamente verwendet werden.

• Ceftriaxon oder Cefotaxim sind akzeptable Alternativen.

  Ceftriaxon bietet die Vorteile der einmal täglichen Verabreichung, der Eradikation von nasopharyngealen Keimen mit einer einzigen Dosis und einige Daten deuten darauf hin, dass es bei der Behandlung von Meningokokken-Infektionen wirksamer ist als vergleichbare Arzneimittel.

  Ceftriaxon sollte nicht gleichzeitig mit kalziumhaltigen Lösungen verabreicht werden. In diesem Fall sollte stattdessen Cefotaxim verwendet werden.

• Chloramphenicol kann bei Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf Penicilline oder Cephalosporine in der Anamnese verwendet werden.

Die Behandlungsdauer bei Meningokokken-Infektionen beträgt in der Regel 5-7 Gesamttage der Therapie.

Hilfsmittel:

• Steroide in Verbindung mit Antibiotika zur Therapie der akuten Meningitis:

  Die Therapie mit Dexamethason in Verbindung mit Antibiotika unmittelbar vor oder mit der ersten Dosis Antibiotika hat sich bei Erwachsenen als vorteilhaft bei Meningitis aller Ursachen erwiesen und kann auch bei Meningokokken-Meningitis von Nutzen sein.

  Empfohlenes Schema: Dexamethason 0,15 mg/kg q6h für 4 Tage, begonnen mit oder unmittelbar vor der ersten Dosis Antibiotika.

  Es gibt keinen Nutzen für die Dexamethasontherapie, wenn sie nach der ersten Dosis Antibiotika begonnen wird.

  Bei Kindern wird die Verwendung von Steroiden als Zusatztherapie bei Meningitis routinemäßig nur für
  Haemophilus influenzae Typ B Meningitis empfohlen. Die Verwendung von Steroiden als Zusatztherapie bei Pneumokokken- und Meningokokkeninfektionen bei Kindern wird aufgrund widersprüchlicher und begrenzter Daten als umstritten angesehen.

• Steroide als Nebennierenersatz:

  Eine physiologische, niedrig dosierte Steroidersatztherapie kann bei einer Untergruppe von Patienten mit Schock und Nebenniereninsuffizienz von Nutzen sein.

  Dies gilt insbesondere für Patienten mit Meningokokken und dem Waterhouse-Friderichsen-Syndrom, das durch eine Nebennierenblutung gekennzeichnet ist, die eine Nebenniereninsuffizienz und einen Schock verursacht.

  Zu den Patienten, die am ehesten davon profitieren, gehören diejenigen mit absoluter oder relativer Nebenniereninsuffizienz, die bereits eine vasopressorische Unterstützung des Blutdrucks benötigen.

  Diese Praxis variiert von Zentrum zu Zentrum und wird aufgrund widersprüchlicher Berichte in der Literatur als umstritten angesehen. Bei Verwendung müssen die möglichen Nebenwirkungen von Superinfektionen, Hyperglykämie und Blutungen sorgfältig überwacht und gegebenenfalls behandelt werden.

Speziell für N. meningitidis-Infektionen indizierte Mittel:

Penicillin G:

• 250.000 Einheiten/kg/Tag in geteilten Dosen alle 4-6 Stunden intravenös. Maximale Dosis 12 Millionen Einheiten/Tag.

Ceftriaxon:

• 75-100 mg/kg/Tag in geteilten Dosen intravenös alle 12-24 Stunden. Maximale Dosis 4 g/Tag.

Cefotaxim:

• 200 mg/kg/Tag in geteilten Dosen intravenös alle 6 Stunden. Maximale Dosierung 8 g/Tag.

Chloramphenicol:

• 75-100 mg/kg/Tag in geteilten Dosen IV/PO alle 6 Stunden. Maximale Dosis 2 g/Tag.

Agenten, die empirisch bei Patienten mit Verdacht auf septischen Schock oder Meningitis angezeigt sein können:

Ampicillin:

• Kinder älter als 7 Tage: 200-400 mg/kg/Tag in geteilten Dosen IV alle 6 Stunden. Maximale Dosierung 12 g/Tag.

• Erwachsene: 150-200 mg/kg/Tag in geteilten Dosen intravenös alle 6 Stunden. Maximale Dosierung 12 g/Tag.

Vancomycin:

• Erwachsene: 45-60 mg/kg/Tag in geteilten Dosen IV alle 8-12 Stunden.

• Kinder: 60 mg/kg/Tag in geteilten Dosen IV alle 6-8 Stunden.

Doxycyclin:

• Erwachsene: 100 mg/Dosis IV/PO alle 12 Stunden.

• Kinder: 4,4 mg/kg/Tag in geteilten Dosen IV/PO alle 12 Stunden. Maximale Dosierung 200 mg/Tag.

Refraktäre Fälle

Für refraktäre Fälle von Meningokokkensepsis können mehrere zusätzliche Therapieoptionen in Betracht gezogen werden:

• Steroide als Nebennierenersatz:

  Physiologische niedrig dosierte Steroidersatztherapie kann bei einer Untergruppe von Patienten mit Schock und Nebenniereninsuffizienz von Nutzen sein.

  Dies gilt insbesondere für Patienten mit Meningokokken und dem Waterhouse-Friderichsen-Syndrom, das durch eine Nebennierenblutung gekennzeichnet ist, die eine Nebenniereninsuffizienz und einen Schock verursacht.

  Zu den Patienten, die am ehesten davon profitieren, gehören diejenigen mit absoluter oder relativer Nebenniereninsuffizienz, die bereits eine vasopressorische Unterstützung des Blutdrucks benötigen.

  Diese Praxis variiert von Zentrum zu Zentrum und wird aufgrund widersprüchlicher Berichte in der Literatur als umstritten angesehen. Wenn sie eingesetzt wird, müssen die möglichen Nebenwirkungen von Superinfektionen, Hyperglykämie und Blutungen sorgfältig überwacht und gegebenenfalls behandelt werden.

• Aktiviertes Protein C (Drotrecogin alfa, Xigris®) kann nur für erwachsene Patienten in Betracht gezogen werden:

  Die Verabreichung von aktiviertem Protein C hat in einer großen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten gezeigt, dass sie die Sterblichkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis deutlich verringert.

  Die Inzidenz schwerer Blutungen war bei Patienten, die aktiviertes Protein C erhielten, erhöht.

  Aktiviertes Protein C sollte nicht an Patienten mit Blutungsrisikofaktoren in der Ausgangssituation verabreicht werden, auch nicht an Patienten mit Meningokokkenschock mit Anzeichen von Blutungen.

  Die Verabreichung von aktiviertem Protein C ist bei pädiatrischen Patienten kontraindiziert, da in veröffentlichten Studien keine Wirksamkeit festgestellt wurde und bei Kindern, die die Therapie erhalten, ein erhöhtes Risiko für Blutungen besteht. Insbesondere ZNS-Blutungen wurden häufiger bei Kindern beobachtet, die Drotrecogin alfa erhielten.

• Plasmapherese, Hämofiltration, extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO):

  Bei Patienten mit schwerem oder refraktärem septischem Schock können alternative Therapien wie Plasmapherese, Hämofiltration und ECMO in Betracht gezogen werden. Die veröffentlichten Daten beschränken sich hauptsächlich auf die Erfahrungen einzelner Zentren, und es wurden keine randomisierten, kontrollierten Studien durchgeführt.

Krankheitsüberwachung, Nachsorge und Disposition

Überwachung und Nachsorge

Meningokokken-Infektionen haben eine hohe Sterblichkeitsrate, mit einer Gesamtsterblichkeitsrate von 10 %.

Bei unkomplizierter, nicht schwerer Erkrankung ist im Allgemeinen eine schnelle Besserung zu erwarten. Der Organismus reagiert in der Regel äußerst empfindlich auf eine Antibiotikatherapie, wobei oft eine einzige Dosis eines wirksamen Antibiotikums ausreicht, um das Körpergewebe steril zu machen. Patienten mit unkomplizierter Meningitis neigen zu einer raschen Besserung und kehren innerhalb weniger Tage zu ihren normalen Funktionen zurück.

Bei Patienten mit fulminanter Meningokokkeninfektion ist der Verlauf meist schlechter, oft mit langfristiger Morbidität. Im Gegensatz zu Patienten mit reiner Meningitis kommt es manchmal zu einem rasch fortschreitenden Verlauf mit Tod innerhalb weniger Stunden. Schwere ischämische Haut- oder Weichteilschäden können zum Verlust von Gliedmaßen oder Zehen führen.

Zu den spezifischen Komplikationen, die berücksichtigt werden müssen, gehören:

• SIADH im Zusammenhang mit Meningitis.

• Akute interstitielle Myokarditis, die als unmittelbare Folge einer disseminierten Meningokokkeninfektion zu einer verminderten Herzmuskelfunktion führt.

• Nebennierenblutung, die zu einer Nebenniereninsuffizienz und einem verstärkten Schock führt (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom).

• Hörverlust durch Meningitis.

• Haut-, Weichteil- und Muskel-Skelett-Morbidität als Folge ischämischer Nekrosen.

• Postinfektiöse Entzündungssyndrome:

  Sekundär zu Immunkomplexablagerungen.

  Kann zu Arthritis, Vaskulitis, Iritis, Perikarditis führen.

  Typischerweise tritt es einige Tage nach Beginn der Infektion auf.

  Generell löst es sich von selbst, eine Therapie mit NSAIDs kann von Nutzen sein.

Fehldiagnose

Wenn eine Meningokokkenvergiftung angemessen behandelt wird und sich der Zustand des Patienten weiter verschlechtert, sollten alternative Ursachen in Betracht gezogen werden, die derzeit nicht behandelt werden. Darüber hinaus sollte, auch wenn dies in den USA selten vorkommt, eine Resistenz gegen Penicillin und eine Umstellung der Therapie auf Ceftriaxon oder Cefotaxim in Erwägung gezogen werden, wenn die Therapie mit Penicillin eingeleitet wurde.

Es ist jedoch schwierig, eine klinische Verschlechterung während der Therapie als alleinigen Marker für ein mangelndes Ansprechen aufgrund einer möglicherweise falschen Diagnose zu verwenden, da viele Patienten mit Meningokokkensepsis zum Zeitpunkt der Vorstellung eine Hypotonie und eine Funktionsstörung mehrerer Organsysteme aufweisen und die Sterblichkeitsrate auch bei angemessener Therapie hoch bleibt.

Neue klinische Befunde, die auf ein anderes Syndrom oder eine andere Krankheit hindeuten, oder der Nachweis eines anderen Organismus als Neisseria meningitidis in einer diagnostischen Probe sollten Anlass sein, eine andere Diagnose in Betracht zu ziehen. In Gebieten mit endemischem Rocky-Mountains-Fleckfieber sollte diese Diagnose zum Zeitpunkt der Vorstellung ebenfalls in Betracht gezogen werden, und eine empirische Therapie mit Doxycyclin kann angezeigt sein.

Patienten mit Meningitis benötigen eine Nachuntersuchung des Gehörs und eine engmaschige Untersuchung der Neuroentwicklung. Die Rate der Folgeerkrankungen ist bei Meningokokken-Meningitis geringer als bei anderen pyogenen Ursachen der Meningitis (3-7 %).

Patienten mit signifikanter Ischämie der Haut, der Weichteile oder der Extremitäten müssen möglicherweise von orthopädischen oder plastischen Chirurgen weiterbehandelt werden. Im Allgemeinen wird empfohlen, ischämischen Gliedmaßen genügend Zeit einzuräumen, um lebensfähiges von nicht lebensfähigem Gewebe abzugrenzen, bevor eine Amputation durchgeführt wird, um eine maximale potenzielle Erholung der Extremitäten zu gewährleisten.

Patienten mit erheblicher Dysfunktion der Endorgane (Myokarditis, akute Niereninsuffizienz) erholen sich in der Regel vollständig, aber einige müssen bei anhaltenden Defiziten von Fachärzten weiterbehandelt werden.

Pathophysiologie

Neisseria meningitidis sind gramnegative Organismen, die morphologisch typischerweise als Diplokokken auftreten. Die Diplozyten können die Form von „Kaffeebohnen“ haben, mit Grübchen an den Stellen, wo sie sich treffen.

Pathogene Stämme sind von einer Polysaccharidkapsel umgeben, die die Virulenz erhöht, indem sie die Phagozytose verhindert. Dies ist ein besonders wichtiger Virulenzfaktor für Personen mit funktioneller oder anatomischer Asplenie, Komplementmangel und Kleinkinder unter 2 Jahren, die relativ schlecht auf Polysaccharid-Antikörper reagieren.

Die nasopharyngeale Besiedlung mit pathogenen Stämmen geht in der Regel einer akuten Infektion voraus. Der Mensch ist das einzige Reservoir für
Neisseria meningitidis. Eine akute Infektion tritt auf, wenn die nasopharyngeale Besiedlung einer Bakteriämie und der Aussaat an sekundären Stellen wie den Hirnhäuten vorausgeht.

Ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) kann auftreten, wenn Meningokokken in die Blutbahn eindringen, und zwar als Folge der Freisetzung von Lipopolysaccharid (LPS)-Endotoxin, das ein starker Promotor der Entzündungskaskade ist. Der LPS-Spiegel kann direkt mit dem Schweregrad der Infektion und dem Sterberisiko bei Meningokokken-Erkrankungen korrelieren.

Diese Kaskade kann schließlich zur Entwicklung eines septischen Schocks führen. Darüber hinaus kommt es bei schweren Meningokokken-Infektionen häufig zu einer disseminierten intravasalen Koagulopathie, die zu Ischämie und Infarkten in Haut, Weichteilen und inneren Organen führt. Der diffuse petechiale oder purpurne Ausschlag, der in Verbindung mit Meningokokken gesehen wird, stellt eine weit verbreitete Embolisation von Organismen dar, und häufig können lebensfähige Bakterien auf Gram-Färbungen oder Kulturen, die direkt von Hautläsionen entnommen wurden, gesehen werden.

Die Morbidität und Mortalität der Meningitis ist typischerweise eine Folge der Entzündungsreaktion im Subarachnoidalraum, die zu erhöhtem Hirndruck, ZNS-Vaskulitis und Ischämie führt.

Epidemiologie

Meningokokkeninfektionen treten nach zwei Hauptmustern auf: epidemische Ausbrüche oder endemische Erkrankungen. Bei epidemischen Ausbrüchen ist der Zeitraum vom Ausbruch bis zum Auftreten von Sekundärfällen typischerweise kurz, mit einem Median von 2 Tagen und einer Spanne von 1-31 Tagen. Bei endemischen, sporadischen Fällen in Haushalten lag der Medianwert bis zum Auftreten von Sekundärfällen in einer Studie bei 7 Wochen, mit einer Spanne von 1 bis 39 Wochen.

Angesichts des kurzen Auftretens von Sekundärfällen in Ausbruchsituationen ist eine sofortige Prophylaxe der gefährdeten Personen entscheidend. Die Ansteckungsrate bei Haushaltskontakten ist 500-800 Mal höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Fünf Hauptserogruppen von
N. meningitidis sind für die überwiegende Mehrheit aller invasiven Infektionen weltweit verantwortlich, darunter die Typen A, B, C, Y und W-135. Die routinemäßige Impfung mit einem Polysaccharid-Protein-Konjugatimpfstoff gegen die Serogruppen A, C, Y und W-135 wird für alle Jugendlichen und Personen mit hohem Risiko in den Vereinigten Staaten empfohlen.

Der derzeitige Impfstoff wird die Meningokokken-Erkrankungen nicht eliminieren, da ein erheblicher Prozentsatz der gemeldeten Fälle auf die Serogruppe B entfällt und ein zugelassener Impfstoff noch nicht verfügbar ist.

In den Vereinigten Staaten liegt die jährliche Inzidenz von Meningokokken-Infektionen bei 1/100.000, mit Ausnahme von Oregon, wo die jährliche Inzidenz seit Anfang der 1990er Jahre viermal so hoch ist wie im Rest der Nation.

In anderen Ländern sind die Raten deutlich höher, insbesondere im Vereinigten Königreich (wo die Raten für einige Serogruppen seit der Einführung der Routineimpfung gesunken sind) und in Afrika südlich der Sahara im „Meningitis-Gürtel“, der sich von Ost nach West über den Kontinent unterhalb der Wüste erstreckt, wo es in der Trockenzeit häufig zu großen Ausbrüchen kommt. Darüber hinaus wurden Ausbrüche unter muslimischen Gruppen gemeldet, die an der Hadsch-Pilgerfahrt teilnehmen.

Das Alter ist der wichtigste Risikofaktor für den Erwerb einer Meningokokkeninfektion, wobei Säuglinge unter einem Jahr die höchsten Erkrankungsraten aufweisen und Kinder unter 5 Jahren 35-40 % der Fälle ausmachen.

Weitere Risikofaktoren, die für den Erwerb einer Meningokokkeninfektion oder einer schwereren Erkrankung von Bedeutung sein können, sind u. a.: Komplementmangel, Antikörpermangel, Mangel an manosebindenden Lektinen, funktionelle/anatomische Asplenie, Rauchen im Haushalt, vorausgegangene virale Atemwegserkrankungen, Armut, Überbelegung oder Wechsel der Lebensbedingungen in eine neue, eng verbundene Gemeinschaft (z. B. Studienanfänger, neue Militärs).

Prognose

Bei frühzeitiger und aggressiver Behandlung erholen sich die meisten Patienten mit Meningokokkeninfektion rasch und erleiden keine bleibenden Folgen. Die Gesamtsterblichkeitsrate bei Meningokokkeninfektionen ist jedoch mit etwa 10 % nach wie vor hoch.

Die wichtigste Komplikation, die zu einer langfristigen Morbidität durch Meningokokken führt, ist der mögliche Verlust von Gliedmaßen und Fingern im Zusammenhang mit Purpura fulminans. Diese Komplikation kann bei bis zu 4 % der Überlebenden auftreten und betrifft häufig mehr als eine Extremität.

Meningitis durch N. meningitidis führt bei den Überlebenden tendenziell zu einer etwas geringeren Rate an neurologischen Langzeitfolgen als andere häufige bakterielle Ursachen, wie Pneumokokken und H. influenzae.

In mehreren neueren Studien wurden die Langzeitfolgen bei Patienten mit Meningokokkeninfektionen untersucht. Eine 33-Jahres-Übersicht über Komplikationen bei Meningokokken-Infektionen in Dänemark ergab eine Gesamtsterblichkeitsrate von 7,6 %, wobei die höchste Sterblichkeitsrate bei den über 50-Jährigen (17,9 %) und die Raten bei den unter 50-Jährigen zwischen 3,5 und 9,4 % lagen.

Die Sterblichkeitsrate war bei denjenigen am höchsten, die am Tag des Krankheitsausbruchs oder danach ins Krankenhaus kamen (9,7 %), im Vergleich zu denjenigen, die erst nach 2 bis 4 Tagen ins Krankenhaus kamen (0,8 % bis 2,7 %), was darauf hindeutet, dass diejenigen mit einer fulminanteren Erkrankung wahrscheinlich früher in einem tiefen schockähnlichen Zustand kommen. Zu den weiteren Langzeitkomplikationen gehörten Hörverlust bei 1,9 %, Epilepsie bei 1,4 % und Zerebralparese oder Lähmungen der Gliedmaßen bei 0,3 %.

In einer anderen Studie zur langfristigen Nachbeobachtung von Patienten, die einen septischen Meningokokkenschock überlebt hatten, wurde von schwerwiegenden körperlichen Folgeschäden bei 24 %, leichten neurologischen Beeinträchtigungen bei 33 %, problematischem Verhalten bei 14 % und einem Gesamt-IQ unter 85 bei 16 % berichtet. Jugendliche Patienten mit fulminanter Meningokokkeninfektion haben oft schwerere Infektionen als andere Altersgruppen mit höheren Morbiditätsraten.

Eine Untersuchung von Komplikationen bei College-Studenten in Pennsylvania ergab eine Gesamtsterblichkeitsrate von 11 %, wobei 20 % dauerhafte körperliche Folgeschäden hatten, die hauptsächlich auf Gewebeischämie und -nekrose zurückzuführen waren. In einer anderen Fallkontrollstudie über die Folgen einer Meningokokkenerkrankung bei Jugendlichen in Großbritannien wurde berichtet, dass 57 % der Überlebenden schwerwiegende körperliche Folgeschäden aufwiesen. Die Überlebenden wiesen im Vergleich zu den Kontrollpersonen auch stärkere depressive Symptome, größere Müdigkeit, weniger soziale Unterstützung, eine stärkere Einschränkung der Lebensqualität und einen niedrigeren Bildungsstand auf.

Besondere Überlegungen für Pflegepersonal und Angehörige von Gesundheitsberufen.

Eine sofortige Prophylaxe ist für exponierte Kontaktpersonen angezeigt, wenn eine Meningokokkeninfektion nachgewiesen oder stark vermutet wird.

Empfehlungen zur Prophylaxe (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Hohes Risiko: Chemoprophylaxe empfohlen (enge Kontakte)

• Haushaltskontakt, insbesondere bei Kindern unter 2 Jahren.

• Kinderbetreuungs- oder Vorschulkontakt zu jedem Zeitpunkt innerhalb von 7 Tagen vor Krankheitsausbruch.

• Direkter Kontakt mit Sekreten des Index-Patienten durch Küssen oder gemeinsame Benutzung von Zahnbürsten oder Essbesteck als Zeichen eines engen sozialen Kontakts zu einem beliebigen Zeitpunkt in den 7 Tagen vor Krankheitsbeginn.

• Mund-zu-Mund-Beatmung, ungeschützter Kontakt während der endotrachealen Intubation zu einem beliebigen Zeitpunkt in den 7 Tagen vor Krankheitsbeginn.

• Häufig in derselben Wohnung geschlafen wie der Indexpatient in den 7 Tagen vor Ausbruch der Krankheit.

• Passagiere, die bei Flügen mit einer Flugdauer von mehr als 8 Stunden direkt neben dem Indexpatienten saßen

Geringes Risiko: Chemoprophylaxe nicht empfohlen

• Gelegentlicher Kontakt: kein direkter Kontakt mit den oralen Sekreten des Indexpatienten (z.z. B. Schule oder Arbeit).

• Indirekter Kontakt: nur Kontakt mit Hochrisikokontakt, kein direkter Kontakt mit dem Indexpatienten.

• Mitarbeiter im Gesundheitswesen ohne direkten Kontakt mit den oralen Sekreten des Patienten.

Bei Ausbruch oder Cluster

• Chemoprophylaxe für andere als Hochrisikopersonen sollte nur nach Rücksprache mit den örtlichen Gesundheitsbehörden oral verabreicht werden.

Chemoprophylaktische Arzneimittelschemata für Säuglinge, Kinder und Erwachsene:

• Rifampin

  < 1 Monat alt: 5 mg/kg PO q12h x 2 Tage.

  >= 1 Monat Alter: 10 mg/kg (max. 600 mg) PO q12h x 2 Tage.

• Ceftriaxon

  < 15 Jahre Alter: 125 mg IM Einzeldosis.

  >= 15 Jahre: 250 mg IM Einzeldosis.

• Ciprofloxacin

  >= 1 Monat: 20 mg/kg (max 500 mg) PO Einzeldosis.

  Nicht routinemäßig für Kinder unter 18 Jahren empfohlen, die Anwendung sollte durch eine Nutzen-Risiko-Analyse begründet werden.

• Azithromycin

  10 mg/kg (max 500 mg) PO Einzeldosis.

  Nicht routinemäßig empfohlen.

Wie ist die Beweislage?

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