DISKUSSION
Marc Tribble, md: Unsere Patientin hatte tatsächlich eine erworbene Hämophilie A, die auf einen Faktor-VIII-Inhibitor zurückzuführen ist. Der Zustand des Patienten wurde diagnostiziert, nachdem ein Gerinnungsprofil eine isolierte Erhöhung der PTT ergab. Die anderen Gerinnungsparameter waren normal. Als nächster Test wurde eine Überprüfung der einzelnen Faktorwerte durchgeführt, die eine niedrige Faktor-VIII-Aktivität von 7 % des Normalwerts ergab. Ein Faktor-Inhibitor-Screening wurde durchgeführt, und das Ergebnis war positiv, mit einem Titer von zunächst 2 Bethesda-Einheiten und dann 4 Einheiten bei der erneuten Untersuchung nach der Verlegung in die BUMC. Bei diesem Test werden serielle Verdünnungen des Plasmas des Patienten 2 Stunden lang mit normalem Plasma bebrütet. Anschließend wird der Faktor-VIII-Spiegel in der Mischung überprüft und mit einer Kontrolle verglichen. Eine Bethesda-Einheit ist die Plasmaverdünnung, die eine 50%ige Verringerung der Faktor-VIII-Aktivität bewirkt. Die Werte können zwischen 1 und 500 Bethesda-Einheiten liegen (1). Die Verwendung der Bethesda-Skala ermöglicht eine quantitativere Beurteilung des Ansprechens eines Patienten auf die Therapie.
Erworbene Hämophilie A ist selten, die Inzidenz liegt zwischen 1 Fall pro 1 Million und 1 Fall pro 5 Millionen Menschen pro Jahr. Es wurden Inhibitoren für praktisch alle Gerinnungsfaktoren gemeldet, aber der Faktor-VIII-Inhibitor ist der häufigste und klinisch bedeutsamste. Die meisten Patienten, bei denen diese Störung diagnostiziert wird, sind >50 Jahre alt; eine neuere Studie ergab ein Durchschnittsalter von 61 Jahren (2). Die Erkrankung ist gleichmäßig auf Männer und Frauen verteilt (1).
Ungefähr die Hälfte der Fälle ist idiopathisch und tritt bei gesunden, meist älteren Menschen auf. Bei der anderen Hälfte der Fälle lässt sich eine Grunderkrankung feststellen: 14 % befanden sich in der postpartalen Phase, 15 % hatten rheumatoide Arthritis, 12 % hatten bösartige Erkrankungen, 10 % Lupus, 10 % Arzneimittelreaktionen, 8 % dermatologische Erkrankungen, 8 % andere Autoimmunerkrankungen, 7 % chronische Atemwegserkrankungen, 5 % hatten mehrere Transfusionen erhalten, und 11 % hatten andere chronische systemische Erkrankungen (3).
Der Inhibitor von Faktor VIII ist ein Autoantikörper der IgG-Klasse. Es ist nicht klar, wie dieser Antikörper die Gerinnungskaskade unterbricht, aber möglicherweise verhindert er die Bindung von Faktor VIII an Phospholipid, das für die Aktivierung von Faktor X wichtig ist (1).
Im Allgemeinen zeigen Patienten mit erworbener Hämophilie A nach einem relativ leichten Trauma Hämatome oder große Blutergüsse. Sie können große retroperitoneale Blutansammlungen haben, wie bei unserer Patientin, die auf ihren linken Harnleiter drückte, oder sie können gastrointestinale oder intrakranielle Blutungen haben. In einigen Fällen kann eine Blutung in den engen Raum einer Extremität zu einem Kompartmentsyndrom führen, das eine der schwerwiegenden Komplikationen dieser Erkrankung darstellt (1).
Im Gegensatz zu Patienten mit erblicher Hämophilie A haben Patienten mit der erworbenen Form selten Hämarthrosen (1). Patientinnen, die eine Hämophilie A während der postpartalen Phase entwickeln, treten in der Regel innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach der Entbindung auf. Die Entwicklung des Hemmkörpers tritt viel häufiger im Zusammenhang mit der ersten Schwangerschaft einer Frau auf. Wenn eine Patientin nach der Geburt diagnostiziert wird und eine angemessene Behandlung erhält, tritt die Erkrankung im Allgemeinen bei späteren Schwangerschaften nicht wieder auf.
Die Behandlung besteht aus Blutprodukten, um den Blutverlust zu ersetzen, sowie aus Gerinnungsfaktoren und Immunsuppressiva. Humanes Faktor-VIII-Konzentrat scheint zwar die logische Wahl für die Behandlung zu sein, kann aber bei Patienten, die „High-Responder“ sind – deren Immunsystem auf die Infusion von Faktor VIII mit einem Anstieg der Antikörperspiegel reagiert und so die Situation verschlimmert – gefährlich sein. Aus diesem Grund wurde ein aus einem Tier gewonnenes Produkt, Faktor VIII vom Schwein, verwendet, um die Gerinnungsfähigkeit der Patienten aufrechtzuerhalten, während andere Behandlungen die Antikörperproduktion stoppen. Vor der Verabreichung von Faktor VIII vom Schwein muss sichergestellt werden, dass der Antikörper des Patienten nicht mit dem aus dem Tier gewonnenen Faktor VIII kreuzreagiert. Diese Behandlung funktioniert in der Regel am besten bei Patienten mit Antikörpertitern von <50 Bethesda-Einheiten.
Auch Prothrombinkomplex-Konzentrate (z. B. Konyne, Autoplex T), eine Kombination von Gerinnungsfaktoren, die aktivierte Formen der Faktoren X und VII enthält und damit den gehemmten intrinsischen Arm der Kaskade umgeht, sind jetzt erhältlich (4). Da die Patienten aktivierte Gerinnungsfaktoren erhalten, besteht die Gefahr, dass sie in einen thrombotischen Zustand übergehen, so dass sie auf Anzeichen einer disseminierten intravasalen Gerinnung oder einer tiefen Venenthrombose überwacht werden müssen.
Eine weitere verfügbare Behandlung ist eine rekombinante Form von Faktor VIIa (NovoSeven). Es wird angenommen, dass dieser mit dem Gewebefaktor reagiert und so den Faktor X aktiviert, wodurch die allgemeine Gerinnungskaskade stimuliert und der intrinsische Arm, der gehemmt wird, umgangen wird (5).
Als Immunsuppressiva werden Steroide und in den meisten Fällen eine zytotoxische Chemotherapie verabreicht, ähnlich wie bei der Behandlung anderer autoimmunvermittelter Erkrankungen. Darüber hinaus wurde intravenöses Immunglobulin mit einigem Erfolg eingesetzt. Wie in vielen Fällen, in denen intravenöses Immunglobulin eingesetzt wird, ist der genaue Wirkmechanismus unklar. Es wird jedoch vermutet, dass im gepoolten menschlichen Immunglobulin anti-idiotypische Antikörper vorhanden sind, die den erworbenen Inhibitor neutralisieren (1).
Plasmapherese und Plasmaaustausch sind bei der Behandlung dieser Störung nicht sinnvoll. Der Faktor-VIII-Inhibitor gehört zur Klasse der IgG-Autoantikörper, und die Plasmapherese ist bei der Behandlung von IgG-vermittelten Prozessen nicht wirksam, da sich das meiste IgG im extravaskulären Raum befindet und daher durch den Plasmaaustausch nicht wirksam beseitigt werden kann.
Die meisten Patienten erhalten eine Kombination dieser Behandlungen. In einer kürzlich durchgeführten Studie betrug die mediane Dauer der Hemmung bei den Patienten 18 bis 27 Monate, obwohl einige Patienten ihren Hemmstoff in 6 bis 12 Monaten abgebaut haben (6).
Die oben erwähnte Patientin erhielt vor ihrer Operation Blut- und Faktor-VIII-Transfusionen, um zu versuchen, ihre PTT zu normalisieren. Dies half zunächst, verlor aber mit fortgesetzten Transfusionen an Wirkung, so dass sie in den OP gebracht wurde. Anschließend wurde sie zur weiteren Behandlung in die BUMC verlegt. Sie erhielt hochdosierte Steroide und intravenöses Cyclophosphamid. Darüber hinaus erhielt sie alle 2 Stunden eine intravenöse Infusion mit NovoSeven, bis sich ihr Zustand stabilisierte. Ihr Antikörper reagierte nicht mit Schweinefaktor VIII, so dass dies eine mögliche Behandlungsoption war, die jedoch in diesem Fall nicht notwendig war.
Das retroperitoneale Hämatom hatte keine signifikanten klinischen Auswirkungen, und nachfolgende Computertomographien zeigten eine Verringerung seiner Größe.
Die Patientin hatte weiterhin einige vaginale Gerinnsel, und bei der Untersuchung wurde ein aktives Paravasat aus zwei Ästen der linken inneren Beckenarterie festgestellt. Interventionelle Radiologen wurden hinzugezogen, die die Gefäße embolisieren und die Blutung stoppen konnten.
Die Laborwerte der Patientin verbesserten sich: Die PTT kehrte fast in den Normalbereich zurück, der Hämatokrit blieb stabil, die seriellen Hemmstofftiter zeigten einen Rückgang des Hemmstoffs von 4 Bethesda-Einheiten auf Null, und der Faktor-VIII-Spiegel stieg von 7 % auf 17 %. Sie erhielt eine zweite Dosis Cyclophosphamid und wurde 3 Wochen nach ihrer Verlegung in die BUMC, also insgesamt 7 Wochen nach der Entbindung, entlassen. Sie wurde ambulant weiter mit Prednison behandelt. Bei einem Praxisbesuch einige Wochen später wurde festgestellt, dass der Hemmstoff zurückgekehrt war, und die Patientin wurde kurzzeitig wieder aufgenommen, um intravenöses Immunglobulin und eine weitere Chemotherapie (Vincristin) zu erhalten. Seit dem Entbindungstermin sind nun 4 Monate vergangen, und der Patientin und dem Baby geht es gut.