Das Konzept der Salzsensitivität des Blutdrucks
Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass der Blutdruck bei Hypertonikern und sogar bei Personen mit normalem Blutdruck unterschiedlich auf die Salzaufnahme mit der Nahrung reagiert. Manche Menschen können eine hohe Salzaufnahme effektiv ausscheiden, ohne dass es zu einem Anstieg des arteriellen Blutdrucks kommt, andere können dies nicht effektiv tun, ohne dass es zu einem Anstieg des arteriellen Blutdrucks kommt. Personen, die Salz effektiv ausscheiden können, werden als „salzsensibel“ bezeichnet, Personen, die dies nicht können, als „salzunempfindlich“. Eine frühere Studie von Strauss et al.29) aus dem Jahr 1958 zeigte, dass die tägliche Beziehung zwischen der Natriumaufnahme über die Nahrung und der Natriumausscheidung über die Nieren bei Menschen bestimmt wurde, die einer schrittweisen Erhöhung der Salzaufnahme von 10 auf 150 mmol/Tag ausgesetzt waren. In dieser Studie dauerte es etwa 5 Tage, bis die Rate der renalen Natriumausscheidung der Rate der Natriumaufnahme entsprach (d. h. bis das Natriumgleichgewicht erreicht war). Die Salzsensitivität ist durch eine Veränderung der Nierenfunktion gekennzeichnet, die einen höheren arteriellen Druck erfordert, um eine bestimmte Menge Natrium auszuscheiden, und sich in einer Verringerung der Steigung der Druck-Natriurese-Beziehung ausdrückt. Es wurde gezeigt, dass die Menge an Natrium und Wasser, die bei einer solchen Erhöhung der Natriumaufnahme zurückgehalten wird, zu einer Zunahme des Körpergewichts führt30). Leider gibt es jedoch keine allgemeingültige Definition der Salzsensitivität, und die Methode zur Bewertung der Salzsensitivität variiert von einer Studie zur anderen. In den meisten Studien wird die Salzsensitivität als die akute Veränderung des mittleren Blutdrucks definiert, die mit einer Verringerung oder Erhöhung der Natriumzufuhr einhergeht. Im Tierversuch kann dies leicht experimentell bestimmt werden, doch sind solche Messungen beim Menschen in der Praxis sehr schwierig durchzuführen. Gewöhnlich wird die Salzsensitivität willkürlich definiert als ein Anstieg des Blutdrucks um 10 % oder mehr während einer salzreichen Diät im Vergleich zu einer salzarmen Diät.
Im Jahr 1962 wies Dahl5) die Variabilität der Blutdruckreaktion auf eine Salzbelastung bei normalen Ratten nach. Durch Inzucht von Ratten mit der höchsten Blutdruckreaktion mit Ratten mit der niedrigsten Blutdruckreaktion auf eine hohe Natriumzufuhr gelang es Dahl, zwei Rattenstämme zu entwickeln: einen salzsensitiven (SS) und einen salzresistenten (SR) Stamm. Der erstgenannte Stamm wird mit der Zeit hypertensiv, nachdem er eine 8%ige Natriumchlorid-Diät erhalten hat; der zweite Stamm entwickelt keinen Bluthochdruck als Reaktion auf eine natriumreiche Diät5). Ähnliche Tierstudien wurden an Schimpansen durchgeführt, die genetisch gesehen unsere nächsten Verwandten sind. Schimpansen ernähren sich normalerweise salzarm, doch wenn ihre Salzaufnahme 20 Monate lang auf das Niveau des heutigen Menschen (~15 g/Tag) ansteigt, entwickeln sie Bluthochdruck. Wie beim Menschen entwickeln auch einige Schimpansen bei einer salzreichen Ernährung keinen Bluthochdruck. Der Anstieg des Blutdrucks erfolgte allmählich und war auch 18 Monate nach Beginn der salzreichen Diät noch nicht abgeklungen. Als die Salzmenge von ~15 g Salz/Tag auf 0,5 g Salz/Tag reduziert wurde, sank der Blutdruck nach 6 Monaten wieder auf das ursprüngliche Niveau. Es war auch offensichtlich, dass einige Schimpansen stärker als andere auf diese Änderungen der Salzzufuhr reagierten; 60 % der Kohorte wurden hypertensiv, während 40 % gegenüber einer hohen Salzzufuhr resistent blieben. Die Experimente an Schimpansen deuten stark darauf hin, dass essentielle Hypertonie auf eine hohe Salzaufnahme zurückzuführen ist6).
Beim Menschen waren Kawasaki et al. 197817) unter den ersten, die eine große Variabilität in der Blutdruckreaktion auf die Natriumbelastung in einer Gruppe von Patienten mit essentieller Hypertonie feststellten. Sie untersuchten 19 Hypertoniker, die nach einer „normalen“ (109 mmol/d), „niedrigen“ (9 mmol/d) und dann „hohen“ (249 mmol/d) Natriumzufuhr beobachtet wurden. Der Blutdruck fiel in der gesamten Population bei einer Salzrestriktion signifikant (p<0,05) und stieg nach der Phase mit hohem Salzgehalt wieder signifikant (p<0,05) auf den Ausgangswert an. Beim Vergleich der individuellen Blutdruckreaktionen auf die Phasen mit niedrigem und hohem Salzgehalt zeigten alle bis auf eine Person einen Anstieg. Die Forscher teilten dann die Population willkürlich in zwei Gruppen ein, von denen die eine als salzempfindlich (n=9) eingestuft wurde, d. h. diejenigen, die beim Vergleich der Perioden mit niedriger und hoher Salzzufuhr einen Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um mindestens 10 % aufwiesen, und die andere als nicht salzempfindlich (n=10), d. h. diejenigen, die einen geringeren Anstieg des Blutdrucks bei Salzbelastung aufwiesen. Auf der Grundlage dieser Reaktion wurden Patienten mit Bluthochdruck entweder als salzempfindlich oder als nicht salzempfindlich eingestuft.
Nächstes Jahr wurden diese Beobachtungen bei Bluthochdruckpatienten durch Studien an Personen, die einer stufenweisen Natriumaufnahme von 10 bis 1.500 mmol/Tag ausgesetzt waren, auf die normotensive Bevölkerung ausgedehnt18). In der Studie von Luft et al.18) an 16 normotensiven jungen Männern wurde der Blutdruck nach einer 7-tägigen Natriumzufuhr von 10 mmol/Tag und dann nach aufeinanderfolgenden 3-tägigen Perioden mit 300, 600 oder 800 und 1.200 oder 1.500 mmol/Tag gemessen. Der systolische und diastolische Druck stieg von 113±2/69±2 mmHg (SEM) bei einer Natriumzufuhr von 10 mEq/24 h auf 131±4/85±3 mmHg bei einer Natriumzufuhr von 1.500 mEq/24 h (p<0,001). Der kardiale Index stieg gleichzeitig von 2,6±0,1 auf 3,6±0,3 l/min/m2 (p<0,001). Die lineare und quadratische Regressionsanalyse der Beziehung zwischen UNaV und Blutdruck ergab, dass Schwarze unter Natriumbelastung einen höheren Blutdruck aufwiesen als Weiße. Die Natriumbelastung verursachte eine signifikante Kaliurese, die bei Weißen größer war als bei Schwarzen. Sechs Probanden wurden erneut untersucht, während sie Kaliumersatz erhielten. Im Vergleich zu den ersten Reaktionen war der Blutdruck weniger stark erhöht (p<0,02), und bei einer Natriumzufuhr von 1.500 mEq/24 Std. trat eine stärkere Natriurese auf (p<0,02). Die Daten deuten darauf hin, dass Schwarze im Vergleich zu Weißen eine geringere Fähigkeit zur Ausscheidung von Natrium haben.
Später untersuchten Weinberger et al.19) bei 378 normotensiven und 198 hypertensiven Menschen zwei Methoden. Der Blutdruck wurde nach einer intravenösen Infusion von 2 l normaler Kochsalzlösung (0,9 %) und nach einer Natrium- und Volumendepletion gemessen, die durch eine natriumarme Diät und die Verabreichung von Furosemid ausgelöst wurde. Sie teilten die Population willkürlich in zwei Gruppen ein: Diejenigen, bei denen der mittlere arterielle Blutdruck nach Natrium- und Volumenverarmung um mindestens 10 mmHg abnahm, galten als natriumempfindlich, und diejenigen mit einer Abnahme von 5 mmHg oder weniger (einschließlich eines Druckanstiegs) wurden als natriumresistent eingestuft. In der zweiten Studie wurde die Reaktion des Blutdrucks auf eine moderate Natriumrestriktion bei 74 normotensiven Probanden untersucht, um Natriumempfindlichkeit und -resistenz zu ermitteln. In beiden Studien waren die Reaktionen heterogen. In der ersten Studie waren signifikant mehr Hypertoniker natriumempfindlich als in der Gruppe der Normotoniker (p<0,001). Die Plasma-Renin-Aktivität (niedrig, normal oder hoch) sagte die Natriumreaktion nicht voraus. In beiden Gruppen waren natriumempfindliche Personen signifikant älter (p<0,001) und hatten niedrigere Ausgangs-Reninwerte als natriumresistente Personen. Zu den Faktoren, die mit der Veränderung des mittleren arteriellen Blutdrucks nach Natrium- und Volumenentzug zusammenhingen, gehörten der Ausgangsdruck (r=-0,54, p<0,001) und das Alter (r=-0,16, p=0,002 in der Gruppe der Normotoniker; r=-0,28, p<0,001 in der Gruppe der Hypertoniker). Die Reaktion auf die Natriumrestriktion korrelierte auch mit dem Ausgangsdruck (r=0,61, p kleiner als 0,001) und der ursprünglichen Natriumausscheidung im Urin (r=0,27, p<0,01). Anhand der oben genannten Kriterien wurden in dieser Studie 51 % der Hypertoniker und 26 % der Normotoniker als natriumempfindlich eingestuft. Sie führten dieses Protokoll zweimal innerhalb von 12 Monaten bei weiteren Probanden durch und beobachteten die Blutdruckreaktionen31). Die Blutdruckreaktion war bei 28 Personen, die zweimal untersucht wurden, reproduzierbar (r=0,56, p<0,002). Bei vier Probanden änderte sich der Status der Salzempfindlichkeit, und sechs waren bei der erneuten Untersuchung unbestimmt. In einer späteren Studie zeigten diese Forscher auch, dass die Blutdruckreaktion auf das Volumenexpansions-Kontraktions-Protokoll signifikant mit den Blutdruckveränderungen korrelierte, die als Reaktion auf eine natriumarme Diät beobachtet wurden32). Dies ist die einzige veröffentlichte Studie, in der zwei verschiedene Techniken zur Bewertung der Salzreaktion des Blutdrucks bei denselben Personen verglichen wurden. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Salzempfindlichkeit ein reproduzierbares Phänomen ist, das mit dem altersbedingten Anstieg des Blutdrucks zusammenhängt. Seitdem wurden verschiedene Protokolle verwendet, um die Salzsensitivität des Blutdrucks beim Menschen zu testen, einschließlich der Untersuchung der Blutdruckreaktion auf ein akutes Protokoll, bei dem Patienten mit einer intravenösen Infusion von Kochsalzlösung salzbeladen und durch Verabreichung von Furosemid salzarm gemacht werden33,34).
In der GenSalt-Studie35) erhielten die Teilnehmer 7 Tage lang eine natriumarme Diät (3 g Salz oder 51,3 mmol Natrium pro Tag) und anschließend 7 Tage lang eine natriumreiche Diät (18 g Salz oder 307,8 mmol Natrium pro Tag), wobei der Blutdruck in den letzten 3 Tagen jeder Interventionsphase dreimal gemessen wurde. Außerdem wurde die Reaktion des Blutdrucks auf eine chronische Diät mit niedrigem und hohem Natriumgehalt, die in der Regel 5-14 Tage dauert, gemessen. Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Identifizierung von Suszeptibilitätsgenen, die die individuelle Blutdruckreaktion auf die Natrium- und Kaliumzufuhr in menschlichen Populationen beeinflussen. Der Blutdruck reagiert auf die Natriumzufuhr von Mensch zu Mensch unterschiedlich – ein Phänomen, das als Salzsensitivität bezeichnet wird – und die Heterogenität dieses Effekts ist noch lange nicht vollständig geklärt17,33). Frühere prospektive Kohortenstudien haben auch gezeigt, dass die Salzsensitivität ein starker Prädiktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Gesamtsterblichkeit bei hypertensiven und normotensiven Teilnehmern ist36,37). Die GenSalt-Studiengruppe untersuchte bei 1906 chinesischen Männern und Frauen im Alter von 16 Jahren oder älter, die am Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity (GenSalt)38) teilnahmen, die Blutdruckreaktionen auf Natrium- und Kaliuminterventionen in der Ernährung nach Geschlecht, Alter und Untergruppen des Ausgangsblutdrucks. Diese Studie zeigte, dass das weibliche Geschlecht, das höhere Alter und ein erhöhter Ausgangsblutdruck die Blutdruckreaktionen auf eine Natriumintervention in der Ernährung verstärken. Darüber hinaus erhöhen erhöhte Ausgangsblutdruckwerte die Blutdruckreaktionen auf eine kaliumhaltige Ernährung. Daher dürfte eine natriumarme und kaliumreiche Ernährung besonders wirksam zur Senkung des Blutdrucks bei Personen mit Hypertonie oder Prähypertension sein, während eine natriumarme Ernährung bei Frauen und älteren Menschen wirksamer zur Senkung des Blutdrucks beitragen kann38). Sechs Jahre später untersuchten Gu et al. in ihrer GenSalt-Studie erneut die Blutdruckreaktionen auf Natrium- und Kaliuminterventionen in der Ernährung bei 487 Teilnehmern39). Dies ist die erste Studie, in der die langfristige Reproduzierbarkeit der Salzempfindlichkeit des Blutdrucks untersucht wurde. Das identische Ernährungsinterventionsprotokoll, das eine 7-tägige natriumarme Ernährung (51,3 mmol/d), eine 7-tägige natriumreiche Ernährung (307,8 mmol/d) und eine 7-tägige natriumreiche Ernährung mit oraler Kaliumsupplementierung (60,0 mmol/d) umfasste, wurde sowohl in der ersten als auch in der wiederholten Studie angewendet. An jedem der drei Tage der Ausgangsbeobachtung sowie an den Tagen 5, 6 und 7 jeder Interventionsperiode wurden drei Blutdruckmessungen durchgeführt. Die Ergebnisse der 24-Stunden-Harnausscheidung von Natrium und Kalium zeigten eine ausgezeichnete Einhaltung der Studiendiät. Die Blutdruckreaktionen auf die Ernährungsintervention in der ursprünglichen und der wiederholten Studie waren hoch korreliert. Die Korrelationskoeffizienten (95 % Konfidenzintervall) für die systolischen Blutdruckwerte betrugen 0,77 (0,73-0,80) bei Studienbeginn, 0,79 (0,75-0,82) während der natriumarmen, 0,80 (0,77-0,83) während der natriumreichen und 0,82 (0,79-0,85) während der natrium- und kaliumreichen Supplementierung (alle, p<0,0001). Die Korrelationskoeffizienten für die Veränderungen des systolischen Blutdrucks betrugen 0,37 (0,29-0,44) vom Ausgangswert bis zum niedrigen Natriumgehalt, 0,37 (0,29-0,44) vom niedrigen bis zum hohen Natriumgehalt und 0,28 (0,20-0,36) vom hohen Natriumgehalt bis zum hohen Natriumgehalt plus Kaliumergänzung (alle, p<0,0001). Diese Daten deuten darauf hin, dass die Reaktionen des Blutdrucks auf Natrium- und Kaliumzufuhr in der Allgemeinbevölkerung langfristig reproduzierbar sind und stabile Merkmale aufweisen. Allerdings weisen de Leeuw und Kroon40) in ihrem redaktionellen Kommentar darauf hin, dass die Korrelationskoeffizienten für die Druckänderungen zu Beginn und am Ende der Studie sehr niedrig waren. Die Ergebnisse des ersten Tests können nur etwa 20 % der Ergebnisse des zweiten Tests erklären.