49.1.1.2.2 Verändertes RAAS im kardiovaskulären System
Das RAAS in gesunden Föten ist von entscheidender Bedeutung für die fetalen kardiovaskulären Funktionen, die Organentwicklung und die Aufrechterhaltung des fetalen arteriellen Drucks.53 Fast alle Komponenten des RAAS, einschließlich Renin, ACE, AT1R und AT2R, wurden im sich entwickelnden Herzen und Gefäßsystem gefunden. Das lokale RAAS ist von entscheidender Bedeutung für die Kontrolle des Herzens und der Gefäße während der pränatalen Periode und für die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen.1,53 Es gibt jedoch nur wenige Informationen darüber, ob das lokale RAAS mit Fehlbildungen des kardiovaskulären Systems während der fetalen Entwicklung in Verbindung steht. Die Tatsache, dass RAAS mehrere zelluläre Schlüsselereignisse wie Proliferation und Apoptose reguliert, deutet stark darauf hin, dass RAAS eine wichtige Rolle bei der kardiovaskulären Entwicklung spielen.
Während der Entwicklung des Herzens vermittelt Ang II über AT1R dextrale Schleifenmuster der kardialen Embryogenese. Die Deletion von AT1R führt zu einer Verringerung des Verhältnisses von Herz- zu Körpergewicht und zu atrophischen Veränderungen des Herzmuskels mit verringertem Koronarfluss und niedrigerem systolischen Druck in der linken Herzkammer.53 RAAS ist für die Entwicklung des Gefäßsystems unverzichtbar.54,55 Bestimmte Defekte oder Missbildungen treten auf, wenn die Komponenten von RAAS fehlen.54,56 Die Überexpression von AT2R schwächt die Neointimabildung ab und reguliert die DNA-Synthese in der sich entwickelnden Aorta negativ.55 Während der pränatalen Gefäßbildung trägt AT1R zur Differenzierung der glatten Gefäßzellen bei, indem es molekulare Marker wie α-Actin der glatten Muskulatur und Myosin Heavy Chain hochreguliert. Im Allgemeinen können AT1R und AT2R die Entwicklung des Gefäßsystems während der pränatalen Perioden synergistisch regulieren.54,55
Im Vergleich zu umfangreichen Studien über die Beziehung zwischen RAAS und dem kardiovaskulären System bei Erwachsenen sind die Untersuchungen zur RAAS-vermittelten kardiovaskulären Regulierung beim Fötus begrenzt. Die Entwicklung des RAAS in normalen und abnormalen Mustern vor der Geburt hat jedoch große Aufmerksamkeit erregt. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Veränderungen in der Expression des RAAS während der Schwangerschaft den fetalen Blutdruck beeinflussen können57,58 (Abb. 49.2). Die intravenöse Infusion von Ang I oder Ang II bei Kurzzeit- und Frühgeborenen von Schafen kann zu einem Anstieg des systolischen, diastolischen und mittleren arteriellen Drucks führen.57,58 Die intravenöse Verabreichung von Ang I führt zu einem signifikanten Anstieg des fetalen Blutdrucks, begleitet von einem Anstieg des fetalen Plasma-Arginin-Vasopressins bei Schafen.57 Die intrazerebroventrikuläre Injektion von Ang II kann den fetalen mittleren arteriellen Druck signifikant erhöhen und die Herzfrequenz bei Kurzzeitgeburten senken.59 Die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von Losartan unterdrückt signifikant den erhöhten fetalen Blutdruck, der durch die intravenöse Infusion von Ang II induziert wird.59 Diese Ergebnisse zeigen, dass Ang II bei der Kontrolle der fetalen kardiovaskulären Reaktionen von entscheidender Bedeutung ist und eine zentrale Rolle für das RAAS über den AT1R-Signalweg bei der Kontrolle des fetalen Blutdrucks spielt.
Abb. 49.2. Die Auswirkungen von Angiotensin auf den fetalen Blutdruck in utero. Ang I, Angiotensin I; Ang II, Angiotensin II; AVP, Arginin-Vasopressin.
Diese Erkenntnisse geben Aufschluss darüber, wie das lokale RAAS in den kardiovaskulären Systemen durch pränatale Insulte, einschließlich mütterlicher Unterernährung, Glukokortikoid-Exposition und Hypoxie, verändert werden kann.60-62 Eine Reihe epidemiologischer und experimenteller Studien zeigt, dass eine schlechte Ernährung während der Schwangerschaft das kardiovaskuläre Risiko für die Nachkommen im späteren Leben erhöht. Wenn Mutterschafe in den letzten 30 Tagen der Schwangerschaft eine um 50 % reduzierte mütterliche Nährstoffzufuhr erhielten, war der fetale arterielle Blutdruck höher, und auch die fetale Blutdruckreaktion auf die Gabe von Ang II war höher.63 In isolierten Oberschenkelarterien war die Reaktionskurve auf Noradrenalin bei den Föten reduziert, deren Mütter eine Proteinrestriktion hatten.64 Eine mütterliche Nährstoffrestriktion verändert auch die Genexpression des RAAS im fötalen Herzen.60,65 Bei Föten, die einer mütterlichen Unterernährung ausgesetzt waren, wiesen sie verringerte Spiegel von AT1R und AT2R im linken Ventrikel auf.65 Bei Ratten, die einer pränatalen Proteinrestriktion unterworfen waren, wurden ein erhöhter Blutdruck und eine veränderte Genexpression von Schlüsselkomponenten des RAAS im linken Ventrikel beobachtet.60 Somit kann fetale Unterernährung lokale RAAS-assoziierte bioaktive Substanzen verändern, was zumindest teilweise zur Entwicklung von kardialem und vaskulärem Remodeling und erhöhtem Blutdruck beiträgt.
Die Behandlung trächtiger Mutterschafe mit Betamethason erhöht den mittleren fetalen arteriellen Blutdruck signifikant.66 Um festzustellen, ob vorgeburtliches Betamethason die vaskuläre Reaktivität verändert, wurde die isometrische Kontraktion in endothel-intakten Koronararterien untersucht, die aus fötalen Schafen im Alter von 121 bis 124 Tagen Trächtigkeit isoliert worden waren.61 Koronargefäße von mit Betamethason behandelten Föten wiesen eine erhöhte Spitzenreaktion auf Ang II auf, begleitet von einer Zunahme der AT1R-Expression in der Arterie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine vorgeburtliche Betamethason-Exposition die koronare Vasokonstriktion auf Ang II durch eine selektive Hochregulierung der AT1R-Expression in den Koronararterien verstärkt. Mäßig erhöhte mütterliche Cortisolspiegel in der späten Trächtigkeit führen zu einer Vergrößerung des Herzens fötaler Schafe, begleitet von einem erhöhten AT2R und einem verringerten AT1R,67 was darauf hindeutet, dass die glucocorticoid-induzierte Vergrößerung des fötalen Herzens möglicherweise über das RAAS erfolgt.
Die Auswirkungen anderer pränataler Insulte, wie salzreiche Ernährung und Hypoxie, auf das RAAS im fötalen kardiovaskulären System wurden ebenfalls untersucht.62 Nach einer hohen Salzbelastung werden im fetalen Herzen desorganisierte Myofibrillen und ein Verlust von Mitochondrienkristallen beobachtet; fetales kardiales Ang II und AT1R sind erhöht, während AT2R nicht betroffen ist. Diese Befunde deuten auf einen Zusammenhang zwischen salzreicher Ernährung in der Schwangerschaft und Entwicklungsveränderungen des kardialen RAAS hin.62 Darüber hinaus kann pränatale Hypoxie die Ang II-vermittelten Gefäßkontraktionen in fetalen thorakalen Aorten bei Nagetieren signifikant erhöhen, was mit veränderten Expressionsmustern von Ang II-Rezeptoren einhergeht.62 Zusammengenommen können funktionelle Veränderungen des kardiovaskulären oder Herz-RAAS die Gefäßentwicklung und den Blutdruck bei Föten und Neugeborenen beeinflussen und zu molekularen Veränderungen im fetalen Herz- und Gefäßgewebe führen, die langfristige Auswirkungen haben können.