Im Alter von 25 Jahren debütierte er 1955 am Broadway in Der Mann mit dem goldenen Arm.
Obwohl Loggia seinen ersten Film, Somebody Up There Likes Me (1956), in einer nicht näher bezeichneten Rolle drehte, gelang ihm erst zwei Jahre später mit der Rolle des Gesetzeshüters Elfego Baca aus New Mexico der Durchbruch in Hollywood. Loggia war Radio- und Fernsehmoderator beim Southern Command Network in der Panamakanalzone und wurde durch die Rolle eines echten Sheriffs in The Nine Lives of Elfego Baca, einer Serie von Walt Disney TV-Shows, bekannt. Später spielte er den sprichwörtlichen Katzeneinbrecher, der zum guten Zirkuskünstler Thomas Hewitt Edward Cat wurde, in einer kurzlebigen Detektivserie namens T.H.E. Cat, die 1966 erstmals ausgestrahlt wurde. Anfangs schien T.H.E. Cat ein Erfolg zu sein, sagte Loggia: „Wir haben einen Zuschaueranteil von etwa 30 Prozent, was NBC für eine neue Serie mit einem neuen Star für gut hält.“ Nachdem NBC die Serie wegen mangelnder Einschaltquoten abgesetzt hatte, geriet Loggia in eine Midlife-Crisis – ein „dantesker Abstieg ins Inferno“, wie er es später nannte. Sechs Jahre lang geriet seine Karriere ins Stocken, und seine Ehe ging in die Brüche. Rastlos und entnervt, ständig von Selbstzweifeln geplagt, war eine zufällige Begegnung mit Audrey O’Brien seine Rettung. Sie half ihm aus der Krise, und später heirateten sie. Obwohl er 1972 in der CBS-Seifenoper The Secret Storm den Frank Carver spielte, schlug er einen neuen Weg ein, als er beschloss, eine Karriere als Regisseur zu beginnen.
Er setzte auch die Schauspielerei fort und sammelte viele Fernsehrollen an, darunter Auftritte in Overland Trail, Target: The Corruptors, The Untouchables, The Eleventh Hour, Breaking Point, Combat, Custer, Columbo, Ellery Queen, The High Chaparral, Gunsmoke, Voyage to the Bottom of the Sea, The Big Valley, The Wild Wild West, Rawhide, Little House on the Prairie, The Rockford Files, Starsky & Hutch, Charlie’s Angels, Magnum, P.I., Quincy, M.E., Kojak, Hawaii Five-0, The Bionic Woman, Falcon Crest, Frasier, The Sopranos, Monk und Oliver Stones Miniserie Wild Palms.
Der Regisseur Blake Edwards besetzte Loggia in seinen Filmen oft in Neben- oder Hauptrollen. Dazu gehörten Revenge of the Pink Panther (1978), S.O.B. (1981), eine Satire über Hollywood, und die Pink-Panther-Fortsetzungen.
Im Jahr 1983 spielte Loggia Frank Lopez, einen Drogendealer, der eine der Hauptfiguren und Antagonisten in dem Film Scarface war, der oft als Hollywood-Klassiker gilt.
Loggia spielte auch in mehreren viel beachteten Filmen wie Ein Offizier und ein Gentleman (1982), Scarface (1983), Prizzi’s Honor (1985) und Independence Day (1996). Weitere Filme mit Loggia in der Hauptrolle sind Over The Top (1987), Necessary Roughness (1991) und Return to Me (2000).
Loggia wurde für seine Darstellung des mürrischen Privatdetektivs Sam Ransom in dem Krimi Jagged Edge (1985) für den Academy Award als bester Nebendarsteller nominiert. Für seine Darstellung des FBI-Agenten Nick Mancuso in der Fernsehserie Mancuso, FBI (1989-1990), die an die Miniserie Favorite Son (1988) anknüpfte, wurde er für den Primetime Emmy Award als herausragender Hauptdarsteller in einer Dramaserie nominiert – seine erste Auszeichnung dieser Art. Loggia trat in mehreren Filmen als Mafioso auf, darunter Bill Sykes, der unmoralische Kredithai und Werftvertreter in Disneys Zeichentrickfilm Oliver & Company (1988), Salvatore „The Shark“ Macelli in John Landis‘ Innocent Blood (1992), Mr. Eddy in David Lynchs Lost Highway (1997) und Don Vito Leoni in David Jablins The Don’s Analyst (1997). Außerdem spielte er den gewalttätigen Mafioso Feech La Manna in mehreren Episoden von The Sopranos.
Im Jahr 1998 trat Loggia in einem Fernsehspot auf, der sich über obskure Prominentenwerbung lustig machte. Darin nennt ein Junge Loggia als jemanden, dem er Minute Maid Orangen-Mandarinen-Mischung empfehlen würde. Loggia erscheint sofort und wirbt für das Getränk, woraufhin der Junge ausruft: „Wow, Robert Loggia!“ Auf den Werbespot wurde später in einer Folge von Malcolm in the Middle Bezug genommen, in der Loggia einen Gastauftritt als „Grandpa Victor“ hatte (für den er seine zweite Emmy-Nominierung erhielt); darin trinkt Loggia etwas Orangensaft, spuckt ihn dann aus und beschwert sich über den Fruchtfleischgehalt.
Neben seiner Rolle als Sykes in Disneys Oliver & Company hatte Loggia noch mehrere andere Rollen als Synchronsprecher in verschiedenen Medien, darunter: Admiral Petrarch im Computerspiel FreeSpace 2 (1999), der Erzähler von Scarface: The World is Yours (2006) und dem Anime-Film The Dog of Flanders (1997), der korrupte Polizist Ray Machowski im Videospiel Grand Theft Auto III (2001) und eine wiederkehrende Rolle in der Adult Swim TV-Comedy-Serie Tom Goes to the Mayor (2004-2006).
Im August 2009 erschien Loggia in einer der Get a Mac-Werbungen von Apple. Die Werbung zeigt Loggia als Personal Trainer, der von PC engagiert wurde, um ihn wieder auf Vordermann zu bringen. Am 26. Oktober 2009 gab TVGuide.com bekannt, dass Loggia zur Besetzung der TNT-Serie Men of a Certain Age gehört.
Loggia trat auch in zwei Episoden der Zeichentrickserie Family Guy als er selbst auf; in der Episode „Brüder und Schwestern“, nachdem Bürgermeister West seiner Verlobten Carol sagt, dass er „Helfer“ hat (was Carol mit AIDS verwechselt), bevor er klarstellt, dass er sich auf seine Assistenten bezieht; West bemerkt dann, dass sie beide AIDS haben, und die Szene schneidet zu Loggia, der wütend antwortet „NICHT OKAY!“. In der Episode „Call Girl“ ist er zweimal zu sehen, wie er bei langweiligen Ereignissen den Lauf der Zeit anzeigt. Das Drehbuch schneidet weg zu Loggia, der sagt: „Eight f***ing hours later“ (Acht verdammte Stunden später), dann zurück zur Geschichte, weiter in der Handlung. Im Jahr 2012 stellte Loggia den heiligen Petrus während seiner letzten Gefangenschaft in Der Apostel Petrus und das letzte Abendmahl dar. Ab 2013 arbeitete Loggia mit dem kanadischen Unternehmer Frank D’Angelo zusammen und wirkte in drei Filmen mit (Real Gangsters, The Big Fat Stone und No Depo$it); ein vierter Film (Sicilian Vampire) befand sich zum Zeitpunkt von Loggias Tod in Produktion.
Loggia fungierte als Regisseur für Episoden von Quincy M.E., Magnum, P.I. und Hart aber herzlich.
Loggia spielte seine Rolle aus Independence Day, General William Grey, in einem Cameo-Auftritt an der Seite seiner Frau Audrey in der 2016 erschienenen Fortsetzung Independence Day: Resurgence, die kurz vor seinem Tod gedreht wurde. Der Film wurde posthum veröffentlicht und ihm gewidmet.