Was sind Cycline?

Der Zellzyklus wird von Cyclinen reguliert, einer Art von Protein, das Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) bindet und aktiviert.

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Eine Einführung in die Cycline

Die genaue Übertragung der genetischen Information von einer Zelle auf eine Tochterzelle wird durch die strenge Regulierung der vier Phasen des Zellzyklus gewährleistet. Zu den Phasen dieses Zyklus gehören: Gap-1-Phase (G1), DNA-Synthesephase (S), Gap-2-Phase (G2) und Mitosephase (M). Für jede Phase gibt es eine entsprechende Gruppe von Cyclinen: G1-Cycline, G1/S-Cycline, S-Cycline und M-Cycline, von denen jedes eine andere Funktion hat.

Die Konzentrationen dieser Cycline schwanken während des gesamten Zyklus, wobei sich die Konzentrationen in jedem Stadium drastisch unterscheiden. G1 ist ungewöhnlich, da es in den meisten Stadien benötigt wird und daher während des größten Teils des Zyklus in hohen Konzentrationen vorhanden ist. Die Konzentrationen der anderen Cycline steigen und fallen jedoch, wenn sie benötigt werden.

Diese Oszillation ist auf ein Gleichgewicht zwischen Genexpression und Proteinabbau über den Ubiquitin-Proteasom-Weg zurückzuführen. Wenn ein Cyclin benötigt wird, wird die Genexpression erhöht, was zu einer erhöhten Proteinproduktion führt. Sobald die Funktion des Cyclins jedoch erfüllt ist, fügt der Skp-Cullin-F-Box-enthaltende Komplex (SCF) oder der Anaphase-fördernde Komplex (APC) über Ubiquitinoylierung Ubiquitine an das Cyclin an und macht es so für den Abbau durch das Proteasom zugänglich.

Entdeckung der Cycline

Die Cycline wurden von Timothy Hunt, Leland H. Hartwell und Paul M. Nurse entdeckt, die feststellten, dass die Konzentration der einzelnen Cycline in jedem Stadium unterschiedlich ist und sich zyklisch verändert. Für ihren Beitrag zur Physiologie und Medizin erhielten sie 2001 den Nobelpreis.

Die Funktion der Cycline im Zellzyklus

Cycline haben keine eigene enzymatische Funktion, sondern binden an CDKs, um diese zu aktivieren. Sobald sie gebunden sind, bilden sie reifungsfördernde Faktoren, die Zielproteine phosphorylieren können und zu den vielen verschiedenen Stadien des Zellzyklus führen.

Wie bereits beschrieben, sind G1-Cycline ungewöhnlich, da sie nicht oszillieren. Stattdessen steigt ihr Spiegel während des gesamten Zyklus an und reguliert so das Zellwachstum.

G1/S-Cycline oszillieren mit einer Spitze zwischen der späten G1- und der frühen S-Phase. Sobald sie an CDKs gebunden sind, beginnen sie, die CDK-Aktivität in der S-Phase zu stimulieren, indem sie deren Hemmung verhindern und so den Beginn der DNA- und Zentrosomenreplikation stimulieren.

S-Cycline sind an der Induktion der DNA-Replikation und den frühen Phasen der Mitose beteiligt. Ihre Spiegel steigen zu Beginn der S-Phase an und fallen in der frühen Mitose. Die M-Cycline schließlich steigen in der Mitose an und fallen ab, sobald die Zelle den Kontrollpunkt der Spindelbildung passiert hat. Sie unterstützen die Bildung von Spindeln und die Ausrichtung der Chromosomen auf der Metaphasenplatte.

Die Substrate der Cyclin/CDK-Komplexe

Nach ihrer Bindung fungiert der Komplex als Phosphorylierer vieler verschiedener Zielproteine. Eines der am besten untersuchten ist der Retinoblastom-Tumorsuppressor (Rb).

Das an CDK4/6 gebundene Cyclin D phosphoryliert dieses Rb-Protein, das normalerweise den Transkriptionsfaktor E2F hemmt. Daher kann der Transkriptionsfaktor E2F in Gegenwart von Cyclin D Proteine transkribieren, die an der Progression in die S-Phase beteiligt sind, einschließlich der G1/S-Phasen-Cycline E und A.

Ein weiteres Beispiel für ein Zielprotein ist die Phosphorylierung von p27, das normalerweise Rb hemmt. Die Phosphorylierung durch den CDK-2-Cyclin-E-Komplex verhindert diese Hemmung, so dass die Progression von der G1- zur S-Phase fortgesetzt werden kann.

Insgesamt sind die Cycline für die Progression des Zellzyklus verantwortlich und sorgen dafür, dass die wichtigen Phasen jeder Phase durchlaufen werden, bevor die Zelle in die nächste Phase übergeht. Ihre Entdeckung hat seither zu vielen weiteren Erkenntnissen über den Zellzyklus geführt, einschließlich Erkenntnissen über die Funktion der Zellzyklusregulierung bei Krebs.

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