El mecanismo de acción de Ezetimiba (Zetia) en la inhibición de la absorción del colesterol

Ezetimiba (Zetia) es el primer inhibidor de la absorción del colesterol que puede reducir principalmente el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), bien como monoterapia en combinación con el tratamiento con inhibidores de la HMG CoA reductasa (estatinas), en combinación con fenofibrato, o en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica con atorvastatina o simvastatina y en pacientes con homocigosterolemia.1-5 Ha sido especialmente útil para ayudar a algunos pacientes con hiperlipidemia significativa a alcanzar sus objetivos individualizados de C-LDL cuando se han probado dosis máximas de estatinas.6 La ezetimiba es capaz de inhibir la absorción del colesterol en un 54%, lo que contribuye a las reducciones netas del 18-20% del C-LDL observadas en los perfiles lipídicos.7 Es importante señalar que esta mejora del LDL-C se produce sin que se produzcan aumentos compensatorios de las concentraciones de triglicéridos, como ocurre con las resinas de unión a ácidos biliares (o los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina o el colesevelam), y sin que aumente el riesgo de desarrollar cálculos biliares, como ocurre a veces con los fibratos (fenofibrato y gemfibrozilo).8-10

¿Cómo se absorbe el colesterol en el organismo?
En primer lugar, es fundamental comprender los pasos básicos que intervienen tanto en el colesterol dietético como en el biliar en el intestino delgado.11,12 La absorción del colesterol tiene lugar en el intestino delgado y a través de una serie de procesos.13 Independientemente de si el colesterol libre procede de fuentes dietéticas o de la bilis, primero se une a la proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) situada en la membrana plasmática del lado luminal del enterocito en el intestino delgado.11-13 La NPC1L1 y el colesterol unido se unen a la clatrina/AP2 para que el complejo unido pueda someterse a endocitosis vesicular dentro del enterocito.14,15 La clatrina y la AP2 son importantes para la formación de pequeñas vesículas que se someten a endocitosis y son importantes para las vías intracelulares (tráfico vesicular) que interactúan con la membrana plasmática. Sin la actividad de clatrina/AP2 no se produciría la endocitosis (o entrega) de NPC1L1 y colesterol.

Al producirse la endocitosis del NPC1L1 y del colesterol unido, el colesterol se libera y el NPC1L1 se libera para ser devuelto a la membrana plasmática para la unión/absorción adicional de colesterol.15 El colesterol liberado al citosol es entonces esterificado por la acil-coenzima A:colesterolaciltransferasa (ACAT) para formar ésteres de colesterol.16 Los ésteres de colesterol recién formados se combinan entonces con las partículas de triacilglicerol (procedentes de los ácidos grasos libres absorbidos) a través de la facilitación por parte de la proteína de transferencia de triacilglicerol microsomal (MTP) para formar los quilomicrones que contienen ApoB-48.16 Los quilomicrones que contienen Apo-B48 recién formados pasarán a la circulación portal o linfática para que el hígado y el organismo los utilicen.16

¿Cómo disminuye realmente la ezetimiba la absorción de colesterol en el intestino que da lugar a estas mejoras en el perfil lipídico?
La ezetimiba y su principal metabolito, el glucurónido de ezetimiba, impiden la absorción de colesterol al unirse directamente a un bucle transmembrana para la NPC1L1, inhibiendo así su capacidad para unirse a la clatrina/AP2 que es necesaria para su endocitosis.15 Dado que el complejo NPC1L1 /colesterol no puede ser internalizado, el colesterol no puede ser llevado al enterocito para formar los quilomicrones iniciales que contienen ApoB-48 y que entran en la circulación. Esto da lugar a una disminución neta del 18-20% del LDL-C en el perfil lipídico del paciente.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimiba coadministrada con simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministeredwith atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Eficacia y seguridad de ezetimibeco administrado con simvastatina en comparación con atorvastatina en adultos con hipercolesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimiba (Zetia®) prospecto del producto. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibición de la absorción intestinal de colesterol por ezetimiba en humanos. Circulation 2002;106:1943-8.
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