Experiencia diagnóstica y clínica de los pacientes con neurodegeneración asociada a la quinasa de pantotenato

Características sociodemográficas de los pacientes y cuidadores

La muestra estaba compuesta por 37 cuidadores principales de pacientes con PKAN (n = 37 pacientes) y 2 pacientes con PKAN, para un total de 39 participantes que proporcionaron datos sobre 39 pacientes (Tabla 1). Los cuidadores y los pacientes residían en los Estados Unidos (n = 35), Canadá (n = 3) y Alemania (n = 1). La mediana de edad (rango) de los cuidadores era de 45,8 (24,1 a 67,6) años, los cuidadores eran mayoritariamente mujeres (26/37; 70,3%), y los cuidadores eran principalmente padres de los pacientes con PKAN (33/37; 89,2%). La mayoría de los cuidadores estaban emparentados con el paciente, vivían con él y trabajaban a tiempo completo o parcial (Tabla 1). Los pacientes (n = 39) tenían una mediana (rango) de edad de 19,1 (6,4 a 42,6) años, y eran mayoritariamente blancos (35/39; 89,7%), varones (24/39; 61,5%), y no vivían solos (37/39; 94,9%). Una gran proporción de pacientes eran estudiantes (19/39; 48,7%); otros estaban empleados, desempleados o discapacitados (Tabla 1). Utilizando los cuartiles de la puntuación total de la PKAN-ADL para definir cuatro grupos de gravedad del deterioro de la PKAN, 9 pacientes fueron colocados en el grupo más bajo, 10 en el segundo grupo más bajo, 10 en el tercer grupo más bajo y 10 en el grupo de mayor gravedad del deterioro. Hubo una tendencia a la diferencia de edad en el momento de la inscripción en el estudio en todo el espectro de la enfermedad de PKAN (P = 0,0739) (Tabla 1). Los porcentajes de pacientes que vivían con alguien que no eran sus padres o hermanos fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la discapacidad de la PKAN (P = 0,0222). Ninguna otra característica sociodemográfica difirió significativamente entre los grupos de gravedad de la PKAN.

Historia clínica de la PKAN y camino hacia el diagnóstico

Síntomas de presentación de la PKAN

Los primeros síntomas o limitaciones funcionales más comunes observados en los pacientes (a menudo no limitados a un solo síntoma) fueron las dificultades para caminar, el habla y la escritura, seguidos de varios otros signos o síntomas iniciales menos comunes como la distonía o los problemas emocionales y de comportamiento (Tabla 2). Los porcentajes de pacientes que presentaban dificultades para caminar eran significativamente diferentes (P = 0,0127), mostrando un aumento a lo largo del espectro de gravedad de la PKAN. El primer síntoma de la PKAN (es decir, el síntoma de presentación, que varió entre los pacientes) condujo a la primera visita al médico en el 56,4% (22/39) de los pacientes, oscilando entre el 50% de los pacientes del grupo de menor gravedad (5/10) y el de mayor gravedad (5/10) y el 70% de los pacientes del grupo de menor gravedad (7/10).

Edad de inicio

La edad media de inicio de los síntomas fue de 7,0 años. Las edades de inicio fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0007), mostrando una disminución de las edades medias a lo largo del espectro de la enfermedad (Fig. 1). Hubo un amplio rango en la edad media de inicio a través de los grupos de gravedad de la deficiencia, de 7,0 a 20,0 años de edad (la más baja), 1,0 a 18,0 años de edad (la segunda más baja), 1,0 a 16,0 años de edad (la tercera más baja), y < 1,0 a 12,0 años de edad (la más alta), consistente con la conocida heterogeneidad de la PKAN (Tabla 2). La media (SD; mediana) de años desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de PKAN no fue significativamente diferente entre los grupos de gravedad de PKAN (Más bajo = 3,9 , Segundo más bajo = 2,6 , Tercero más bajo = 5,8 , Más alto = 4,3 ; P = 0,6381).

Edad media al inicio de los síntomas de PKAN, primera RMN y pruebas genéticas. MRI, resonancia magnética; PKAN, neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa

Primera MRI y diagnóstico de PKAN

La mayoría de los pacientes (38/39 ) tenían una MRI y la primera MRI ocurrió a una edad media (SD) de 10,4 (6,7) años. Las edades en la primera RM fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0150), mostrando en general una disminución de las edades medias a lo largo del espectro de la enfermedad (Fig. 1). La primera RM condujo a un diagnóstico en poco más de la mitad de los pacientes (22/39 ), sin diferencias significativas entre los grupos de gravedad de la PKAN (Tabla 2).

Pruebas genéticas y diagnóstico de PKAN

Las pruebas genéticas se obtuvieron en la mayoría de los pacientes (37/39 ), conduciendo a un diagnóstico de PKAN en promedio a la edad de 12,1 (6,9) años. Las edades en el momento del diagnóstico basadas en las pruebas genéticas fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0116), mostrando en general una disminución de las edades medias a lo largo del espectro de la enfermedad (Fig. 1). La media (SD; mediana) de años desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico basado en las pruebas genéticas no fue significativamente diferente entre los grupos de gravedad de la PKAN (el más bajo = 4,5 , el segundo más bajo = 3,1 , el tercero más bajo = 5,9 , el más alto = 4,3 ; P = 0,7584).

Consultas médicas para obtener el diagnóstico

El recorrido del paciente hasta el diagnóstico implicó una media (DE; mediana) de 4,6 (3,5; 4,0) consultas médicas diferentes antes del diagnóstico, con un rango de 1,0 a 15,0 (Tabla 2). Según la gravedad de la PKAN, el número de consultas médicas antes del diagnóstico no difirió significativamente entre los grupos (P = 0,4213), y osciló entre una media (DE; mediana) de 3,1 (3,2: 2,0) en el grupo de la segunda más baja y 5,6 (3,6; 5,5) en el grupo de la más alta. Finalmente, casi todos los pacientes fueron derivados o iniciaron el contacto con centros especializados (37/39, 94,9%). Un cuidador informó de que había consultado a 3 pediatras, 4 neurólogos y un genetista fuera de la comunidad, antes de obtener un diagnóstico, y que había conducido entre 3 y 5 horas de ida y vuelta por cada visita al médico. Informó de que en un periodo de 7 años de citas, los médicos «sabían que algo iba mal» con su hijo, pero no pudieron hacer el diagnóstico.

Utilización de la atención sanitaria

Atención médica

Los porcentajes de pacientes que recibieron varios tipos de tratamientos (medicación, vitaminas o tratamientos sin receta, inyecciones, terapias como la física, el habla o la ocupacional) fueron similares entre los grupos de gravedad de la PKAN (Tabla 3). Los porcentajes de pacientes con cirugía distinta a la colocación de un dispositivo de estimulación cerebral profunda fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0006), siendo más común en el grupo de gravedad más alta. Entre todos los pacientes con PKAN, se produjo una media (SD; mediana) de 13,0 (13,1; 8,0) visitas médicas y 55,2 (78,5; 22,5) visitas terapéuticas en el último año. El número de visitas médicas o terapéuticas no difirió significativamente entre los grupos de gravedad de la PKAN (valores P > 0,2187) (Tabla 3).

Cuidados

Más de la mitad de los pacientes (21/39, 53,8%) necesitaron un cuidador a tiempo completo (Tabla 3). Los porcentajes de pacientes que requerían un cuidador a tiempo completo fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0021), mostrando un aumento a lo largo del espectro de la enfermedad. La mediana de edad al inicio que requería cuidados a tiempo completo oscilaba entre los 8,5 años (grupo más alto) y los 19,0 años (grupo más bajo) (P = 0,2379), y la mediana de edad al inicio que requería cuidados a tiempo parcial oscilaba entre los 7,0 años (grupo más alto) y los 19,0 años (grupo más bajo) (P = 0,0975). Las razones dadas para la necesidad de un cuidador a tiempo completo incluían la progresión de la demencia, la imposibilidad de quedarse solo debido tanto a problemas de desarrollo como a problemas de caídas, y la pérdida de movilidad. Algunos padres informaron de que compartían las tareas de cuidado con un cuidador profesional. Algunos ejemplos de las tareas de cuidado de los padres incluían la asistencia en el transporte, la ayuda al paciente cuando la mano del paciente se «cansa» o las contracciones de la mano interfieren con la alimentación/vestido, la asistencia con la higiene personal y la medicación, y la vigilancia para evitar que el paciente deambule.

Más de la mitad (21/37, 56,8%) de los cuidadores experimentaron un cambio en su situación laboral debido al cuidado. Los porcentajes de cuidadores que experimentaron un cambio en la situación laboral fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0128), oscilando entre el 20,0% (2/10, grupo tercero más bajo) y el 90,0% (9/10, grupo segundo más bajo). Uno de los padres informó de que se había jubilado anticipadamente para dedicarse al cuidado a tiempo completo.

Síntomas y funcionamiento actuales

Los grupos de gravedad de la PKAN no difirieron significativamente en la media (SD) de años desde el inicio de los síntomas (Más bajo = 12,0 , Segundo más bajo = 9,7 , Tercero más bajo = 15.2 , Mayor = 12,5 años; P = 0,3029) o la media (SD) de años desde el diagnóstico (Menor = 8,1 , Segundo Menor = 7,1 , Tercero Menor = 9,4 , Mayor = 8,2 años; P = 0,8071).

Problemas para caminar

La mayoría de los pacientes experimentaron problemas para caminar (26/39, 66,7%). Los porcentajes de pacientes incapaces de caminar sin ayuda e incapaces de caminar en absoluto fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (valores P ≤0,0001), mostrando en general un aumento a lo largo del espectro de la enfermedad (Fig. 2a). La edad de inicio no difirió significativamente para la incapacidad de caminar sin ayuda (P = 0,1447), variando de una edad media (SD) de 7,7 (4,2) años (grupo más alto) a 13,6 (8,6) años (segundo grupo más bajo), o la incapacidad de caminar en absoluto (P = 0,3878), variando de 10,4 (7,4) años (grupo más alto) a 18.0 años en el único paciente del segundo grupo más bajo.

Síntomas y limitaciones funcionales de la PKAN con mayor frecuencia a lo largo del espectro de gravedad de la PKAN (a), mayor frecuencia en el grupo de mayor gravedad (b), o menor edad de inicio a lo largo de la gravedad de la PKAN (c). En el panel C, los valores n muestran el número real de pacientes que informaron de la edad de inicio (numerador) y el número total de pacientes que experimentaron el problema (denominador) dentro de cada grupo de gravedad. PKAN, neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa

Problemas para hablar

La mayoría de los pacientes (36/39 ) tenían problemas para hablar o para hacerse entender. No hubo diferencias significativas entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,2671), que oscilaban entre el 80,0% (8/10 en el segundo grupo más bajo) y el 100,0% (10/10 en cada uno de los grupos más bajo y más alto). Los porcentajes de pacientes con pérdida de la capacidad de hablar fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P < 0,0001), siendo más comunes en el grupo de gravedad más alta (Fig. 2b). Las edades de inicio de los problemas para hablar fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0065); las edades medias generalmente disminuyeron a lo largo del espectro de la enfermedad (Fig. 2c).

Problemas para comer

Los porcentajes de pacientes con problemas para comer o atragantarse fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0219), mostrando generalmente un aumento a lo largo del espectro de la enfermedad (Fig. 2a). La edad de inicio no fue significativamente diferente entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,1064), oscilando entre una edad media (SD) de 9,4 (5,1) años (grupo más alto) y 18,0 (7,5) años (grupo más bajo). La necesidad de colocar una sonda de alimentación fue significativamente diferente entre los grupos de gravedad de la PKAN (P < 0,0001) y, en general, fue más común en el grupo de mayor gravedad (Fig. 2b). La edad de inicio no difirió significativamente entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,3626), oscilando entre una edad media (SD) de 10,9 (3,7) años (grupo más alto) y 14,5 (10,6) años (grupo tercero más bajo), sin que ningún paciente de los dos grupos de gravedad más baja informara de la necesidad de una sonda de alimentación.

Problemas con la visión y la respiración

La mayoría de los pacientes tenían problemas con la visión (27/39 ). Los porcentajes de pacientes con problemas de visión fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0313), mostrando en general un aumento a lo largo del espectro de la enfermedad (Fig. 2a). Hubo una tendencia hacia diferentes edades de inicio de los problemas de visión entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0789, Fig. 2c). Un paciente del tercer grupo de gravedad más baja y del grupo de gravedad más alta requirió la colocación de un tubo de traqueotomía.

Tormentas distónicas

Los porcentajes de pacientes que habían experimentado alguna vez una tormenta distónica fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0009), siendo más comunes en el grupo de gravedad más alta (Fig. 2b). No hubo diferencias significativas en la edad de inicio entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,3735), oscilando entre una edad media (SD) de 11,0 (5,7) años (tercer grupo más bajo) y 20,0 (4,2) años (segundo grupo más bajo).

Problemas escolares de cualquier tipo relacionados con la PKAN

La mayoría de los pacientes (34/39, 87,2%) tuvieron problemas en la escuela. No hubo diferencias significativas en los problemas escolares entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,1717), que oscilaban entre el 66,7% (6/9 grupo más bajo) y el 100% (10/10 grupo más bajo). Las edades de inicio de los problemas escolares fueron significativamente diferentes entre los grupos de gravedad de la PKAN (P = 0,0222), mostrando una disminución de la edad media a lo largo del espectro de la enfermedad (Fig. 2c).

Análisis temáticos de la carga de la enfermedad

Se utilizaron análisis temáticos de las declaraciones espontáneas durante las entrevistas a pacientes y cuidadores para identificar las áreas clave de la carga de la enfermedad para los pacientes. Los cuidadores mencionaron la lucha de los pacientes para adaptarse a las múltiples pérdidas de funcionamiento (movilidad, habla, capacidad de comer, discapacidad visual), la pérdida de privacidad debido a la necesidad de un cuidador, y el aislamiento social debido a la pérdida de movilidad, las dificultades educativas, las dificultades de comunicación y el traslado fuera de su grupo social a programas de educación especial. Entre los ejemplos de problemas del habla comunicados espontáneamente por los cuidadores y los pacientes se incluyen los murmullos o las palabras confusas. Entre los ejemplos de problemas escolares comunicados se incluyen la necesidad de un programa modificado o de un ayudante personal o una enfermera a tiempo completo en el aula, problemas emocionales y de comportamiento, y problemas con la escritura o el habla. Además, algunos cuidadores mencionaron de forma espontánea arrebatos de ira y cambios de humor en pacientes que describieron como que tenían dificultades para adaptarse al diagnóstico. Se describió que los episodios dolorosos de distonía y las tormentas distónicas se sumaban a la carga del paciente.