Bevacizumab and Angiogenesis
Angiogeneesi toimittaa välttämättömiä ravintoaineita ja happea kasvainten pysyvälle kasvulle ja etäpesäkkeiden muodostumiselle, ja se on syöpähoidon rationaalinen kohde.93 Nämä kasvaimen aiheuttamat verisuonet ovat usein rakenteellisesti ja toiminnallisesti epänormaaleja, mikä heikentää kemoterapia-aineiden tehokasta kulkeutumista syöpään.94 Epänormaalin prosessin uskotaan johtuvan pro- ja antiangiogeenisten tekijöiden epätasapainosta, ja prosessin häiritseminen neutralisoimalla vaskulaarinen endoteelin kasvutekijä, joka on keskeinen angiogeneesin ligandi, on ollut painopisteenä kolorektaalisyövän hoidossa.95
Bevatsitsumabi on humanisoitu rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoo vaskulaarista endoteelin kasvutekijää ja estää ligandiriippuvaista angiogeneesiä. Lääkkeen teho osoitettiin kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, mikä johti FDA:n hyväksyntään käytettäväksi minkä tahansa laskimonsisäisen 5-FU:ta sisältävän hoito-ohjelman kanssa ensimmäisen tai toisen linjan metastaattisen kolorektaalisyövän hoidossa.96. Bevasitsumabin ja muiden antiangiogeenisten aineiden tehon selittämiseksi on spekuloitu useita mekanismeja, kuten kasvaimen nälkiinnyttäminen välttämättömistä ravintoaineista ja hapesta estämällä kasvaimen verisuoniston muodostuminen ja kemoterapeuttisten aineiden kulkeutumisen parantaminen normalisoimalla kasvaimen verisuonistoa ja pienentämällä kasvainten välistä painetta.
Pienessä satunnaistetussa vaiheen II tutkimuksessa 104 potilasta satunnaistettiin saamaan viikoittaista 5-FU:n ja leukovorinin (5-FU/LV) bolus-hoitoa (kontrollihaara), bevasitsumabia 5 mg/kg tai 10 mg/kg sekä 5-FU/LV:tä (matala-annoksinen ja korkea-annoksinen bevasitsumabihaarat vastaavasti).97 Verrattuna kontrollihaarassa olleisiin potilaisiin molemmissa bevasitsumabihaaroissa potilailla oli parempi vasteosuus (kontrolli 17 %; matala-annos 40 %, korkeaannos 24 %), pidempi TTP:n mediaani (5,2, 9,0 ja 7,2 kuukautta) ja pidempi mediaanielinaika (13,8, 21,5 ja 16,1 kuukautta). On mielenkiintoista, että matala-annoksinen bevasitsumabihaarukka näytti olevan parempi kuin suuriannoksinen, mikä johtui osittain epätasapainosta satunnaistamisessa, jolloin jälkimmäisessä ryhmässä oli enemmän potilaita, joilla oli huonoja ennustetekijöitä. Näin ollen seuraavaan vaiheen III tutkimukseen valittiin bevasitsumabiannos 5 mg/kg. Verenvuodot (ruoansulatuskanavan verenvuodot ja epistaxis), verenpainetauti, tromboosi ja proteinuria olivat yleisempiä bevasitsumabi-haarassa.
Välillä irinotekaanista sekä bolusmuotoisesta 5-FU:sta ja leukovorinista (Irinotecan plus bolus 5-FU and leucovorin (IFL)) tuli tavanomainen ensilinjan hoito metastasoituneessa paksusuolen ja peräsuolen syövän hoidossa Yhdysvalloissa (ks. aiemmin). Näin ollen myöhemmässä vaiheen III tutkimuksessa käytettiin IFL:ää kontrollihoitona, ja 813 potilasta, joilla oli aiemmin hoitamaton metastaattinen paksusuolen ja peräsuolen syöpä, satunnaistettiin IFL:n ja lumelääkkeen, IFL:n ja bevasitsumabin (5 mg/kg) sekä 5-FU/LV:n ja bevasitsumabin (5 mg/kg) välille.98 5-FU/LV/bevasitsumabi-haara lopetettiin suunnitellun välianalyysin aikana, kun tietojen seurantakomitea katsoi, että turvallisuusprofiili oli hyväksyttävä, kun IFL:ään lisättiin myös bevasitsumabi. Intention-to-treat-analyysi osoitti, että IFL:n ja bevasitsumabin yhdistelmähaaran elossaoloajan mediaani oli parempi kuin kontrollihaarassa (20,3 kuukautta verrattuna 15,6 kuukauteen; P < .001) (kuva 15-4). Tutkimushaarassa oli myös parempi vasteosuus (44,8 % verrattuna 34,8 %:iin; P = .004) ja vasteen mediaanikesto (10,4 verrattuna 7,1 kuukauteen; P = .001). Palautuva verenpainetauti ja proteinuria olivat yleisempiä tutkimushaarassa. Muita harvinaisia mutta vakavia haittatapahtumia olivat tromboottiset tapahtumat, ruoansulatuskanavan perforaatio (1,5 % bevasitsumabihaaran potilaista) ja haavan puhkeaminen.
Bevasitsumabin ja oksaliplatiinipohjaisen hoito-ohjelman roolia metastaattista paksusuolen ja peräsuolen syöpää sairastavien potilaiden toisen linjan hoidossa tutkittiin satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa (E3200).99 Tutkimuksessa aiemmin hoidetuille potilaille annettiin satunnaistetusti pelkkää FOLFOX4-hoitoa tai pelkkää FOLFOX4-hoitoa, johon lisättiin suuriannoksinen bevasitsumabi (10 mg/kg). Analyysi 829 potilaasta osoitti, että bevasitsumabia ja FOLFOX4:ää sisältävässä hoitohaarassa elossaoloajan mediaani oli parempi (12,9 kuukautta verrattuna 10,8 kuukauteen; P = 0,001). Tutkimuksessa bevasitsumabin annoksen pienentäminen 5 mg/kg:aan sallittiin verenpainetaudin, verenvuodon, tromboosin, proteinurian ja epänormaalien maksakokeiden vuoksi. Noin 56 %:lla 240:stä FOLFOX4- ja bevasitsumabihoitoa saaneesta potilaasta bevasitsumabiannosta pienennettiin, eikä kokonaiselossaoloaika eronnut tilastollisesti ryhmästä, jossa annosta ei pienennetty.100
Huolimatta siitä, että bevasitsumabilla ja laskimonsisäisesti annettavilla 5-FU-pohjaisilla hoito-ohjelmilla on selkeä rooli metastasoitunutta paksusuolen ja peräsuolen syöpää sairastavien potilaiden ensimmäisen ja toisen linjan hoidossa, useampia kliinisiä kysymyksiä on vielä selvitettävä, kuten bevasitsumabin jatkamisen tehokkuus toisen linjan hoidossa ja synergismi suun kautta otettavien fluoropyrimidiinien kanssa. Bevasitsumabin ja setuksimabin yhdistelmää koskevat tutkimukset ovat käynnissä. BOND-tutkimuksessa (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2 101 potilasta, joilla oli pitkälle edennyttä paksusuolen ja peräsuolen syöpää ja joiden irinotekaanipohjainen hoito ei ollut tuottanut tulosta ja joista yli 80 %:lle oli annettu esihoitona myös oksaliplatiinia, osallistui satunnaistettuun vaiheen II tutkimukseen, jossa verrattiin setuksimabia ja bevasitsumabia setuksimabiin/bevasitsumabiin ja irinotekaaniin pelastushoitona. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli dokumentoida kaksoisvasta-aineyhdistelmien toteutettavuus ja arvioida vasteosuutta molemmissa haaroissa. Ensimmäisen tavoitteen osalta voidaan todeta, että setuksimabin ja bevasitsumabin yhdistelmällä ei ilmennyt odottamattomia haittavaikutuksia; yhdistelmä oli toteuttamiskelpoinen. Lisäksi bevasitsumabin lisääminen näytti parantavan setuksimabin ja setuksimabi-irinotekaanin tehoa vasteosuuden osalta, mutta mikä vielä merkittävämpää, kasvaimen etenemiseen kuluvan ajan (TTP) osalta. Tämä vaikutus on sitäkin huomionarvoisempi, koska BOND-1-hankkeessa tsetuksimabimonoterapiaan liittyi vain melko pettymyksellinen TTP-ajan mediaani, joka oli 1,5 kuukautta. Setuksimabin ja bevasitsumabin yhdistäminen pidensi TTP:n mediaania dramaattisesti 6,9 kuukauteen. Samanlainen vaikutus havaittiin myös ketuksimabi + bevasitsumabi + irinotekaani -ryhmässä. Valitettavasti suuret kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ”kaksinkertaiset biologiset” strategiat ovat potilaille haitallisia.
Viimeisten tietojen osoittaessa irinotekaanin sekä bevasitsumabin ja setuksimabin käyttökelpoisuuden, useissa tutkimuksissa on tutkittu yhdistelmiä ensilinjan tavanomaisessa solunsalpaajahoidossa ja monoklonaalisissa vasta-aineissa.102-104 Satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa, joka koski kemoterapiaa/bevakitsumabia panitumumabin kanssa tai ilman panitumumabia (PACCE-tutkimus), PFS:n mediaani oli kokeellisessa haarassa molemmilla biologisilla lääkkeillä 10 kuukautta verrattuna 11,4 kuukauteen kokeellisessa haarassa ja kontrollihaarassa, ja kokonaiselossaoloaika oli 19,4 kuukautta verrattuna 24,5 kuukauteen, mikä sekin suosi kontrollihaaraa.102 Yhdistelmä oli huonompi myös K-ras-villiä tyyppiä käyttävillä potilailla, joilla esiintyi useampia kuolintapahtumiin johtavia kuolemantapauksia ja ylitoksisuutta. Tulokset ovat samat toisessa laajassa tutkimuksessa, johon sisältyi setuksimabia ja bevasitsumabia (CAIRO 2 -tutkimus).103 Tässä tutkimuksessa kapesitabiini/oksaliplatiini/bevasitsumabi-sytostaattihoidon yhdistelmää testattiin 755:llä hoitamattomalla metastasoitunutta paksusuolen ja peräsuolen syöpää sairastavalla potilaalla. Ensisijainen päätetapahtuma oli PFS. Tutkimus osoitti PFS:n huonontuneen kaksinkertaisen biologisen lääkkeen hoitohaarassa, 10,7 vertailuhaarassa ja 9,5 koehoitohaarassa (P = 0,01). Elämänlaatupisteet olivat huonommat ja toksisuusoireet yleisempiä kokeellisessa haarassa. Alaryhmäanalyysissä edes potilaat, joilla oli villityyppinen K-ras, eivät myöskään hyötyneet.
Viimeisten tulosten perusteella useimmat meneillään olevien tutkimusten kaksoisbiologiset haarat suljettiin, eikä tällaisia yhdistelmiä pitäisi käyttää kliinisen tutkimuksen ulkopuolella. Myös CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405 -ryhmien välisessä faasin III tutkimuksessa, jossa verrattiin FOLFOX- tai FOLFIRI-pohjaista solunsalpaajahoitoa (tutkijoiden valinta) bevasitsumabiin, setuksimabiin tai molempiin, arvioitiin kaksoisbiologisten lääkkeiden merkitystä. Tätä tutkimusta on nyt muutettu siten, että siihen otetaan mukaan vain K-ras-villiä tyyppiä sairastavat potilaat.