Ezetimibin (Zetia) vaikutusmekanismi kolesterolin imeytymisen estämisessä

Esetimibi (Zetia) on ensimmäinen kolesterolin imeytymisen estäjä, joka voi ensisijaisesti vähentää matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolia (LDL-C) joko monoterapiana, yhdistelmähoitona HMG CoA -reduktaasin estäjähoidon (statiinihoidon) kanssa, yhdistelmähoitona fenofibraatin kanssa tai potilailla, joilla on homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, joko atorvastatiinilla tai simvastatiinilla ja potilailla, joilla on homotsygoottinen sittosterolemia.1-5 Se on ollut erityisen hyödyllinen auttaessaan joitakin potilaita, joilla on merkittävä hyperlipidemia, pääsemään yksilöllisiin LDL-C-tavoitteisiinsa, kun statiinien enimmäisannoksia on kokeiltu.6 Etsetimibi pystyy estämään kolesterolin imeytymistä 54 prosentilla, mikä vaikuttaa osaltaan lipidiprofiileissa havaittuihin LDL-C:n nettovähennyksiin 18-20 prosentilla.7 On tärkeää huomata, että tämä LDL-C:n paraneminen tapahtuu ilman triglyseridipitoisuuksien kompensoivaa nousua, kuten sappihappoja sitovien hartsien (tai sappihappojen sekventranttien, kuten kolestyramiinin ja kolesevelaamin) kohdalla, ja ilman sappikivien kehittymisen riskin lisääntymistä, kuten fibraattien (fenofibraatin ja gemfibrotsiilin) kohdalla toisinaan havaitaan.8-10

Miten kolesteroli imeytyy elimistöön?
Ensin on tärkeää ymmärtää sekä ravinnosta että sappiteitse saatavan kolesterolin perusvaiheet ohutsuolessa.11,12 Kolesterolin imeytyminen tapahtuu ohutsuolessa ja useiden prosessien kautta.13 Riippumatta siitä, onko vapaa kolesteroli peräisin ravinnosta vai sapesta, se sitoutuu ensin Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)-proteiiniin, joka sijaitsee plasmakalvolla enterosyytin luminaalipuolella ohutsuolessa.11-13. NPC1L1 ja sitoutunut kolesteroli sitoutuvat sitten klatriiniin/AP2:een, jolloin sitoutunut kompleksi voi käydä läpi vesikulaarisen endosytoosin enterosyytissä.14,15 Klatriini ja AP2 ovat tärkeitä endosytoosin läpikäyvien pienten vesikkelien muodostumisessa, ja ne ovat tärkeitä solunsisäisiä reittejä (vesikulaarinen kulkeutuminen), jotka ovat vuorovaikutuksessa plasmakalvon kanssa. Ilman klatriinin/AP2:n aktiivisuutta NPC1L1:n ja kolesterolin endosytoosia (tai kuljetusta) ei tapahtuisi.

NPC1L1:n ja siihen sitoutuneen kolesterolin endosytoosin jälkeen kolesteroli vapautuu ja NPC1L1 vapautuu palatakseen takaisin plasmakalvoon lisäkolesterolin sitomista/imeytymistä varten.15 Sytosoliin vapautunut kolesteroli esteröityy sitten asyyli-koentsyymi A:kolesteroliasyyliasyylitransferaasin (ACAT) toimesta muodostaen kolesteroliestereitä.16 Äskettäin muodostuneet kolesteroliesterit yhdistyvät sitten triasyyliglyserolihiukkasiin (imeytyneistä vapaista rasvahapoista) mikrosomaalisen triasyyliglyserolisiirtoproteiinin (MTP) välityksellä muodostaen ApoB-48:aa sisältäviä kylomikroneja.16 Äskettäin muodostuneet Apo-B48:aa sisältävät kylomikronit kulkeutuvat sitten portaali- tai imusuonikiertoon maksan ja elimistön käyttöön.16

Miten ezetimibi todella vähentää kolesterolin imeytymistä suolistosta, mikä johtaa näihin parannuksiin lipidiprofiilissa?
Esetimibi ja sen päämetaboliitti, ezetimibiglukuronidi, estävät kolesterolin imeytymistä sitoutumalla suoraan NPC1L1:n transmembraaniseen silmukkaan ja estävät siten sen kykyä sitoutua klatriiniin/AP2:een, joka on välttämätön endosytoosin kannalta.15 Koska NPC1L1/kolesterolikompleksia ei voida sisäistää, kolesterolia ei voida tuoda enterosyyttiin muodostamaan alkuperäisiä ApoB-48-pitoisia kylomikroneja, jotka kulkeutuvat verenkiertoon. Tämä johtaa LDL-C:n nettovähenemiseen 18-20 % potilaan lipidiprofiilissa.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA ym. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministered withsimvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A ym. ezetimibin vaikutus yhdessä atorvastatiinin kanssa 628 potilaalla, joilla on primaarinen hyperkolesterolemia: prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR ym. simvastatiinin kanssa annostellun ezetimibin teho ja turvallisuus verrattuna atorvastatiiniin aikuisilla, joilla on hyperkolesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Esetimibi (Zetia®) -valmisteen pakkausseloste. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol targets. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterolabsorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM ym. kolestipolitablettien vaikutukset verrattuna kolestipolirakeisiin plasman kolesteroliin ja muihin lipideihin kohtalaisesti hyperkolesteroleemisilla potilailla. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L ym. sappihapot alentavat triglyseridipitoisuuksia reitin kautta, johon osallistuvat FXR, SHP ja SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW ym. fenofibraatin ja ezetimibin pitkäaikaisen yhteiskäytön turvallisuus ja teho potilailla, joilla on sekahyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ ym Niemann-Pick C1 Like 1 -proteiini on kriittinen kolesterolin imeytymiselle suolistossa. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. NPC1L1:n inaktivointi aiheuttaa multiplelipidin kuljetusvirheitä ja suojaa ruokavalion aiheuttamalta hyperkolesterolemialta. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. NPC1L1-tuuman kolesterolin imeytymisen lokalisointi ja rooli ihmisen suolistossa. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimibi estää NPC1L1/kolesterolikompleksin sisäistymisen. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L ym. ihmisen NPC1L1:n, enterohepaattisen kolesterolin imeytymisen avainproteiinin, membraanitopologia. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoproteiinien aineenvaihdunta ja verisuonibiologia. In: Therapeutic Lipidology. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.