Kilpirauhashormonien aineenvaihdunnan poikkeavuudet systeemisen sairauden aikana:

Abstract

Kilpirauhashormonipoikkeavuudet ovat yleisiä kriittisesti sairailla potilailla. Yli kolmen vuosikymmenen ajan näiden poikkeavuuksien lievää muotoa on kuvattu useita sairauksia sairastavilla potilailla avohoidossa. Nämä kilpirauhashormonitalouden muutokset ovat osa kilpirauhasen ulkopuolista sairautta, ja niillä on useimmissa tapauksissa tärkeä yhteys ennusteeseen. Tämän oireyhtymän pääpiirre on vapaan trijodityroniinin (T3) pitoisuuden lasku normaalin tyreotropiinin (TSH) ollessa normaali. Vapaan tyroksiinin (T4) ja käänteisen T3:n tasot vaihtelevat perussairauden mukaan. Monilla eri erikoisaloilla, erityisesti yleislääketieteessä, toimivien lääkäreiden on tärkeää tunnistaa tämä tila tällaisilla potilailla, jotta vältetään paljon yleisempien primaaristen kilpirauhasen toimintahäiriöiden virheellinen diagnosointi ja sellaisten hoitojen antaminen, joista ei useinkaan ole hyötyä. Tässä katsauksessa keskitytään yleisimpiin kroonisiin sairauksiin, joiden tiedetään jo ilmenevän seerumin kilpirauhashormonipitoisuuksien muutoksina. Lyhyttä katsausta kilpirauhasen ulkopuolisen sairauden yleiseen patofysiologiaan seuraa kunkin sairauden kliininen ja laboratoriokuvaus. Lopuksi esitetään kliininen tapausvignetti ja lyhyt yhteenveto kilpirauhasen ulkopuolisten sairauksien hoitoa koskevasta näytöstä ja tulevista tutkimusaiheista.

1. Johdanto

Matalan T3:n (trijodityroniinin) oireyhtymä, joka tunnetaan myös nimellä euthyroidinen sairausoireyhtymä tai kilpirauhasen ulkopuolinen sairausoireyhtymä (NTIS, nonthyroidal illness syndrome), kuvattiin alun perin 1970-luvulla. Se edustaa kilpirauhashormonitalouden (TH) muutoksia, joita esiintyy klassisesti kriittisesti sairailla potilailla, erityisesti tehohoitoyksiköihin otetuilla potilailla . Nämä poikkeavuudet eivät määritelmän mukaan liity hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasen akselin sisäisiin sairauksiin, vaan ne edustavat pikemminkin epätasapainoa kilpirauhashormonien tuotannossa, aineenvaihdunnassa ja toiminnassa .

Tämän oireyhtymän tunnusmerkkinä on seerumin T3-pitoisuuden lasku, johon voi liittyä seerumin tyroksiini- (T4-) pitoisuuden lasku. Seerumin tyrotropiini (TSH) on yleensä normaali, mutta se voi olla lievästi suurentunut tai jopa pienentynyt. Viime vuosikymmeninä oireyhtymää on kuvattu myös kroonisista sairauksista kärsivillä ja avohoidossa olevilla potilailla . Eri erikoisaloilla, erityisesti yleislääketieteessä, toimivien lääkäreiden on ilmeisen tärkeää tunnistaa tämä tila tällaisilla potilailla, jotta vältetään paljon yleisempien primaaristen kilpirauhasen toimintahäiriöiden virheellinen diagnosointi ja sellaisten hoitojen osoittaminen, joista ei useinkaan ole hyötyä.

2. Laboratorioesittely

Suuri osa NTIS:n patofysiologiaa ja keskeisimpiä laboratoriotutkimuksissa havaittavia poikkeavuuksia koskevista tiedoista on peräisin eläinmalleista tai teho-osastolle otetuilta potilailta. Tällaisilla potilailla TH-poikkeavuudet osoittavat yleensä kaksi erillistä ajallista vaihetta. Ensimmäisessä vaiheessa vallitsevat akuutit muutokset perifeerisessä kilpirauhashormonimetaboliassa. Toisessa vaiheessa vallitsevat neuroendokriinistä alkuperää olevat häiriöt .

Avohoidossa olevilla potilailla esitys sisältää usein molempien vaiheiden osatekijöitä. T3-tasojen lasku on aina läsnä, ja diagnoosia on syytä epäillä, jos matala T3-arvo esiintyy samanaikaisesti matalan tai normaalin TSH:n kanssa. Myös käänteisen T3:n (rT3) pitoisuudet nousevat usein, ja T3/rT3-suhteen laskua pidetään herkimpänä parametrina NTIS:n diagnosoinnissa. Tämä on hieman hankalaa rutiininomaisessa kliinisessä hoidossa, koska rT3 ei ole osa kilpirauhashormoniprofiilia. Vapaan T4:n mittausten arvosta NTIS:ssä käydään keskustelua, sillä käytetty laboratoriomenetelmä vaikuttaa voimakkaasti tuloksiin. TH:n ja ennusteen välinen yhteys säilyy erilaisissa ei-kriittisissä tiloissa . Tärkeimpiä laboratoriopoikkeavuuksia, joita voidaan havaita yleisimmissä NTIS:iin liittyvissä kliinisissä tilanteissa, käsitellään jäljempänä asianmukaisissa kohdissa.

3. Patofysiologia

Potilailla, joilla on ei-kriittisiä sairauksia, vallitsevat perifeeriset poikkeavuudet hormonikonversiossa. Poikkeavuudet näkyvät paremmin T3/rT3- ja FT3/rT3-suhteissa, mikä vahvistaa sellaisten perifeeristen mekanismien vaikutusta, jotka suosivat kilpirauhashormonin vähentynyttä aktivoitumista ja lisääntynyttä inaktivoitumista .

TH:n perifeerinen aineenvaihdunta määräytyy eri jodityroniinien keskinäistä konversiota katalysoivien kolmen seleenodiodinaasin (D1, D2 ja D3) toiminnan perusteella. Kriittisesti sairailla potilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet D1:n vähentynyttä aktiivisuutta maksassa ja luurankolihaksessa , lisääntynyttä D2:n aktiivisuutta luurankolihaksessa ja lisääntynyttä D3:n aktiivisuutta potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti. Alhaisesta D1:n aktiivisuudesta johtuva T3:n vähentynyt tuotanto T4:stä yhdistettynä lisääntyneestä D3:n aktiivisuudesta johtuvaan lisääntyneeseen rT3:n tuotantoon synnyttää alhaisen T3:n ja lisääntyneen rT3:n klassisen kuvion ja selittää samalla sen, miksi joissakin tiloissa saatetaan havaita korkeampia T4-pitoisuuksia.

Lisäksi kilpirauhasen sidontakykyyn sitoutuvan globuliinin (tuberkuloosiglobuliinin (TBG:n) epänormaali tuotanto on mahdollinen syy kilpirauhashormonien muutoksille potilailla, joilla on neurotientulehduspotilaiden stressitila (NTIS). Yleensä NTIS-potilailla on matalat TBG-pitoisuudet . Joissakin tapauksissa, kuten nefroottisessa oireyhtymässä, massiivinen proteiinikato voi vaikuttaa tähän . Maksasairaudet ja HIV-potilaat voivat osoittaa kohonneita TBG-pitoisuuksia, mikä vaikeuttaa laboratoriotietojen tulkintaa . Vapaan T3:n mittauksen tulo poisti tämän ongelman lähes kokonaan, sillä jopa tiloissa, joissa TBG-tasot ovat korkeat, seerumin vapaa T3 on NTIS:n aikana alhainen. Proinflammatorisilla sytokiineilla hoidetuilla potilailla esiintyy myös alentuneita TBG-pitoisuuksia, jotka normalisoituvat lääkityksen keskeyttämisen jälkeen .

Proinflammatoriset sytokiinit ovat usein koholla NTIS:ssä, ja niiden on osoitettu korreloivan käänteisesti kilpirauhashormonipitoisuuksien kanssa kriittisesti sairailla sekä kroonisia sairauksia sairastavilla potilailla .

Lisäksi näillä sytokiineillä on mahdollisesti osuutta NTIS:ssä usein havaittavaan hypotalamuksen/aivolisäkkeen akselin suppressioon . Tyrotropiinin vapautushormonin (TRH) mRNA:n tuotanto on vähentynyt NTIS-potilailla mutta ei välittömiin ulkoisiin syihin kuolleilla potilailla . Lisääntynyt aivolisäkkeen D2-aktiivisuus on osoitettu, ja se voi olla osasyynä tähän poikkeavuuteen . Tämän entsyymin paikallisesti tuottaman T3:n lisääntyminen voisi tehdä aivolisäkkeestä kilpirauhasen euthyreoosin, vaikka kyseessä olisi yleinen kilpirauhasen vajaatoiminta, jossa kiertävät T3-pitoisuudet ovat alhaiset . Koska useimpiin kroonisiin ambulatorisiin sairauksiin liittyy voimakas tulehduskomponentti, on hyvin todennäköistä, että monet (ellei kaikki) näistä mekanismeista ovat läsnä näissä tilanteissa. Proinflammatoristen sytokiinien ja kilpirauhashormonitasojen välinen yhteys on osoitettu kroonisia obstruktiivisia keuhkosairauksia ja diabetes mellitusta sairastavilla potilailla .

Tärkeä mainitsemisen arvoinen tekijä on se, että kroonisia systeemisairauksia sairastavia potilaita hoidetaan usein useilla lääkkeillä, jotka voivat vaikuttaa kilpirauhashormonien aineenvaihduntaan . Esimerkkejä tilanteista, joissa TH-aineenvaihduntaan vaikuttavia systeemisiä sairauksia esiintyy samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden käytön kanssa, jotka myös muuttavat TH-aineenvaihduntaa, ovat potilaat, joilla on sydän- tai maksasairauksia ja jotka käyttävät beetasalpaajia , sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat, jotka saavat amiodaronia , ja psykiatrisia sairauksia sairastavat potilaat, joita hoidetaan litiumilla ja/tai lääkkeillä, jotka vaikuttavat TH:n maksan aineenvaihduntaan . Tässä jaksossa käymme läpi yleisimmät tilat, joihin liittyy kilpirauhashormonipitoisuuksien poikkeavuuksia, jotka sopivat NTIS:n lievään tai epätyypilliseen muotoon. Taulukkoon 1 on koottu yhteenveto näissä tilanteissa havaituista laboratoriopoikkeavuuksista.

4.1. Kalorien puute

TH-tasojen muutokset pitkittyneen paaston aikana liittyvät kahteen päätekijään: muutoksiin perusenergiankulutuksessa ja leptiiniarvoissa.

Kalorien puutteen aikana seerumin T3:n laskun uskotaan olevan sopeutumisreaktio, joka kohdistuu energian ja proteiinien säästämiseen akuutin stressiärsykkeen kestämistä varten . Se johtuu T4-aineenvaihdunnan perifeerisestä estymisestä ja TSH:n vähentyneestä vasteesta hypotalamuksen TRH:lle. On osoitettu, että hypokalorisessa ruokavaliossa T3-tasot laskevat ja vapaa T4 lisääntyy samanaikaisesti ohimenevästi. Suurentunutta rT3:a havaitaan kahden ensimmäisen viikon aikana, minkä jälkeen se normalisoituu . RT3-tasojen normalisoituminen tapahtui samanaikaisesti T3-pitoisuuksien laskun kanssa . Seerumin rT3-tasojen nousu liittyy dejodinaasien vähentyneeseen kataboliaan eikä lisääntyneeseen tuotantoon T4:stä . T3:n lasku on seurausta vähentyneestä muuntumisesta T4:stä. ATP:n heikentynyt saatavuus paaston aikana voi heikentää T4:n ottoa maksaan sekä perifeeristä dejodinoitumista. Kokonais- ja vapaa T4 ovat normaaleissa pitoisuuksissa .

Uudemmat todisteet osoittavat, että sen lisäksi, että T4:n muuntuminen T3:ksi on vähentynyt paaston aikana, hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasakselin suppressio on havaittavissa . Leptiini on tärkeä tekijä tässä suhteessa, koska sen pitoisuudet laskevat yhdessä painonpudotuksen kanssa . Leptiinin on osoitettu stimuloivan TSH:n eritystä, ja tämä havainto voi osaltaan selittää lihavilla henkilöillä usein havaitut kohonneet TSH-tasot . Potilailla, joilla on geneettisten mutaatioiden vuoksi viallinen leptiinireseptori, aivolisäkkeen hormonieritys on vähentynyt, murrosikä on viivästynyt ja TSH:n eritys on vähentynyt . Nälänhädän aiheuttaman leptiiniarvojen laskun estäminen antamalla eksogeenista leptiiniä voi merkittävästi lieventää TH-tasoissa havaittuja poikkeavuuksia tässä tilanteessa . Näyttää siltä, että ihmisillä, toisin kuin eläinmalleissa, riittävä aivolisäkkeen toiminta edellyttää minimaalista seerumin leptiinipitoisuutta, ja leptiinin pitäminen tämän kynnysarvon yläpuolella estää kilpirauhashormonitasojen ja muiden hormonaalisten akselien laskun, joka on yleisesti havaittavissa pitkittyneen paaston aikana . Toisaalta eräät viimeaikaiset NTIS:n eläinmallit ovat osoittaneet, että maksansisäinen D3-aktiivisuus lisääntyy autonomisen hermoston toiminnasta riippumatta .

4.2. HIV-infektio

HIV-infektio ja NTIS liittyvät toisiinsa paitsi kroonisen infektiotilan myös itse taudista ja sen opportunistisista infektioista johtuvan katabolisen tilan vuoksi . Seerumin T3-pitoisuuden laskua havaitaan jopa 20 prosentilla virusta kantavista potilaista ja 50 prosentilla opportunistista infektiota kantavista potilaista . Tässä potilasryhmässä on joitakin erityispiirteitä. Tässä väestöryhmässä havaitaan usein alhaisempia T3-pitoisuuksia samanaikaisesti korkeiden TBG-pitoisuuksien kanssa. Lisäksi TBG-pitoisuudet nousevat taudin edetessä, mutta huonon ennusteen omaavien potilaiden TBG-pitoisuudet pysyvät yleensä ennallaan . Toinen tälle väestölle ominainen mielenkiintoinen löydös on matalat rT3-pitoisuudet . Alhainen rT3 nousee yleensä normaalitasolle sairaalahoidon yhteydessä opportunististen infektioiden vuoksi .

Kilpirauhasen toimintakokeiden tuloksia analysoitaessa on useita muita sudenkuoppia kuin NTIS, joita HIV-infektiota sairastavalla potilaalla voi esiintyä samanaikaisesti, kun analysoidaan kilpirauhasen toimintakokeiden tuloksia, kuten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama kilpirauhasen infiltraatio (esimerkiksi P. jirovecii -bakteerin aiheuttama infiltraatio), painonpudotus, lääkehoito ja immunologinen rekonstituutiooireyhtymä . Vaikka kilpirauhasen vasta-aineiden esiintyvyys on alhainen, se lisääntyy hoidon ja siitä johtuvan immuunirekonstituution jälkeen ja voi olla mahdollinen sekoittaja . Kilpirauhasen toimintahäiriöt ovat yleisempiä potilailla, jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART). Yleisin poikkeavuus on subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, ja FT4 on alhaisempi kuin kontrollihenkilöillä. Eräässä tutkimuksessa HAART ja erityisesti stavudiinin käyttö liittyivät subkliiniseen kilpirauhasen vajaatoimintaan.

Hiv-potilailla laihtuminen on yleistä, ja eräässä tutkimuksessa todettiin, että aliravitsemusta sairastavilla potilailla oli alhaisin seerumin T3 . Potilaat ovat pääsääntöisesti kliinisesti eutyreoottisia, ja kilpirauhashormonipitoisuuksien poikkeavuudet heijastavat todennäköisesti taudin vaikeusastetta .

4.3. Sydänsairaudet

Kilpirauhashormonit ovat tärkeitä modulaattoreita useissa sydämen toiminnoissa, kuten sydämen sykkeessä, sydämen tehossa, systeemisessä verisuoniresistanssissa ja inotropismissa . Kilpirauhashormonipitoisuuksien poikkeavuuksia havaitaan usein sydämen iskemiassa ja kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa sekä ohitusleikkauksen jälkeen .

Akuutissa sydäninfarktissa on raportoitu T3-, T4- ja TSH-pitoisuuksien laskua ja rT3:n nousua. Suhde rT3/TT3 on verrannollinen tapauksen vakavuuteen . T3:n kokonais- ja vapaat muodot ovat myös alhaiset iskemian aiheuttaman sydänpysähdyksen jälkeen verrattuna potilaisiin, joilla ei ole komplisoitunutta sydäninfarktia. Lisäksi potilailla, joiden sydänpysähdys oli kestänyt pidempään, TT3- ja FT3-pitoisuudet olivat alhaisemmat kuin potilailla, joiden elvytysaika oli lyhyempi . Lisäksi kilpirauhasen toimintakokeet normalisoituvat kahden viikon kuluttua potilailla, jotka toipuvat täysin . Oksidatiivisella stressillä on todennäköisesti merkittävä rooli kilpirauhashormonipoikkeavuuksien patofysiologiassa akuutissa sydänlihasiskemiassa, sillä pieni kliininen tutkimus osoitti tulehdusta ehkäisevän lääkityksen kyvyn ehkäistä NTIS:ää tässä tilanteessa.

Kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa NTIS:n esiintyvyys on noin 18 %, mutta voi olla jopa 23 % . Potilailla, joiden vaikeusaste on korkeampi, kilpirauhasen toimintakokeissa esiintyy yleensä selvempiä poikkeavuuksia kuin vähemmän oireilevilla potilailla. Alhaiset T3-pitoisuudet liittyivät korkeampaan kuolleisuuteen sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon joutuneilla potilailla, ja seerumin vapaan T3:n pitoisuudet ennustivat kuolleisuutta vahvemmin kuin vakiintuneet riskitekijät, kuten LDL-kolesteroli, ikä ja vasemman kammion ejektiofraktio. T3-pitoisuudet korreloivat New York Heart Associationin luokitusjärjestelmän kanssa .

4.4. Munuaistaudit

Munuaisilla on tärkeä rooli kilpirauhashormonien aineenvaihdunnassa ja erittymisessä. Siksi ei ole yllättävää, että munuaissairaudet voivat aiheuttaa poikkeavuuksia kilpirauhashormoniakselilla .

Nefroottisessa oireyhtymässä, kun proteinuria on yli 3 g/24 tuntia ja siihen liittyy samanaikaisesti hypoalbuminemiaa, hyperkolesterolemiaa ja ödeemaa, seerumin T3-pitoisuudet ovat pieniä. TBG:n häviäminen virtsasta, muiden proteiinien ohella, voisi olla peruste tällaisille muutoksille. Potilailla, joilla on nefroottinen oireyhtymä, mutta munuaisten toiminta on säilynyt, TBG-pitoisuudet ovat kuitenkin normaaleissa rajoissa, ja ne laskevat vain silloin, kun munuaisten toiminta on heikentynyt. Käänteinen T3 on tyypillisesti normaali, toisin kuin muissa NTIS-tilanteissa, joissa rT3 on usein koholla . Vapaa T3 ja T4 ovat yleensä normaaleja, ja kilpirauhashormonilisä on varattu vain tilanteisiin, joissa TSH on kohonnut, mikä on seurausta kilpirauhashormonien liiallisesta häviämisestä virtsasta, tai jos T4-arvo on matala, koska nefroottisen oireyhtymän hoidossa käytetään suuria annoksia kortikosteroideja .

Tapauksissa, joissa kyseessä on loppuvaiheen munuaissairaus, munuaiskeräisen suodatuksen lähes täydellinen häviäminen muuttaa hypotalamuksen-aivolisäkkeen-kilpirauhasen akselia ja aiheuttaa perifeerisen kilpirauhashormonien metabolian poikkeavuuksia . Kuten muissakin kliinisissä tilanteissa, joissa NTIS:ää esiintyy, T4:n muuntuminen T3:ksi vähenee, minkä seurauksena seerumin T3-arvo on alhainen . Samoin kuin kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa, seerumin alhaiset T3-pitoisuudet ennustavat kuolleisuutta hemodialyysipotilailla . Seerumin rT3-pitoisuus on usein normaali, kuten nefroottisessa oireyhtymässä, ja T4:n muuntuminen rT3:ksi pysyy ennallaan . Kokonais- ja vapaa T4 ovat yleensä viitearvojen sisällä tai lievästi alentuneet. Vapaa T4 voi olla lievästi koholla tilanteissa, joissa hepariinia käytetään veren hyytymisen välttämiseksi hemodialyysikoneessa . Hemodialyysi ei korjaa munuaisten vajaatoimintaan liittyvää kilpirauhashormonien epätasapainoa, mutta se voidaan saavuttaa munuaisensiirrolla .

4.5. Maksasairaus

Normaali maksan toiminta on välttämätöntä kilpirauhashormonien riittävälle aineenvaihdunnalle. Maksa on tärkein elin, joka vastaa T4:n muuntamisesta T3:ksi (tyypin 1 deiodinaasin vaikutuksesta), TBG:n synteesistä, T4:n ottamisesta ja T4:n ja T3:n sekundaarisesta vapautumisesta verenkiertoon. Seerumin kilpirauhashormonien poikkeavuuksia todetaan usein kirroosissa, akuutissa hepatiitissa ja kroonisessa maksasairaudessa.

Kirroosissa tavallisin löydös on matala TT3- ja FT3-pitoisuus, johon liittyy kohonnut rT3. Seerumin TT3/rT3-suhde on käänteisesti yhteydessä taudin vaikeusasteeseen . Vapaa T4 voi olla suurentunut, kun taas TT4 voi olla pienentynyt alhaisen TBG:n ja albumiinisynteesin vuoksi. TSH on yleensä normaali tai lievästi suurentunut, mutta potilailla on euthyroidinen kliininen kuva .

Akuutissa hepatiitissa todetut muutokset eroavat muista maksasairauksien muodoista. Kohonnut TBG on seurausta sen vapautumisesta maksasta akuutin faasin proteiinina. Tämän seurauksena T3:n ja T4:n kokonaismäärä on yleensä koholla, kun taas kilpirauhashormonien vapaa muoto pysyy normaalialueella. RT3:n lievää kohoamista voidaan havaita, kun taas TSH on useimmiten normaali .

Kroonisissa maksasairauksissa kilpirauhashormonien epätasapaino muistuttaa enemmän akuutin hepatiitin kuin maksakirroosin epätasapainoa. Esimerkkejä tutkituista maksasairauksista ovat primaarinen sappikirroosi ja autoimmuunihepatiitti. Näissä seerumin TBG-pitoisuudet ovat korkeita, samoin kuin TT4- ja TT3-pitoisuudet. Seerumin FT3- ja FT4-tasot ovat kuitenkin alhaiset. Hormoniarvioiden vaikeudet johtuvat siitä, että molemmilla sairauksilla on autoimmuuniperusta, ja autoimmuunityreoidiitin poissulkeminen on perusteltua . On huomattava, että näissä sairauksissa todetut kilpirauhashormonipoikkeavuudet eivät liity ennusteeseen .

4.6. Hengityselinsairaudet

Jotkut kirjoittajat ovat löytäneet näyttöä NTIS:stä kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa. Karadag ym. havaitsivat tutkimuksessa, johon osallistui 83 vakaassa kliinisessä tilassa olevaa potilasta, 20 potilasta, joilla oli akuutteja pahenemisvaiheita, ja 30 tervettä henkilöä, että vakaata tautia sairastavilla potilailla FT3-pitoisuudet olivat 25 % alhaisemmat kuin terveillä vapaaehtoisilla ilman eroja TSH:ssa tai FT4:ssä. FT3-tasojen lasku liittyi interleukiini 6:n ja tuumorinekroositekijä alfan lisääntymiseen. Akuutit pahenemisvaiheet johtivat FT3-tasojen laskuun entisestään ja TSH-tasojen pieneen laskuun, jotka kaikki palasivat perustasolle kliinisen vakiintumisen jälkeen.

Tuberkuloosi-infektion aikana eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että T3-tasot ovat alhaiset yli 50 %:lla potilaista, eikä TSH-, T4- tai seerumin TBG-tasoissa tapahtunut muutoksia. Lyhyen hoitojakson jälkeen T3-tasot palautuivat normaaliksi ja TBG-tasot nousivat supernormaalille tasolle verrattuna ennaltaehkäisevää hoitoa saaneeseen kontrolliryhmään . Vaikka tämä olisi voinut johtua lääkkeiden aiheuttamasta hepatiitista, vain yhdellä potilaalla diagnosoitiin tämä tila.

4.7. Diabetes mellitus

Kilpirauhashormoniakselin muutoksia on osoitettu potilailla, joilla on diabetes mellitus (DM). Jotkut kirjoittajat havaitsivat seerumin TT3:n ja muutamissa tapauksissa TT4:n pienentyneen samanaikaisesti suurentuneen rT3:n ja alhaisen tai epäsopivan normaalin TSH:n kanssa . Vastaavia poikkeavuuksia on havaittu tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla erityisesti silloin, kun glykemia on huonosti hallinnassa, mikä näkyy korkeampina glykoituneina hemoglobiinipitoisuuksina . Samanlaisia korrelaatioita havaittiin myös tyypin 2 DM:ää sairastavilla potilailla, erityisesti silloin, kun glykoitunut hemoglobiini oli yli 12 % .

Kabadin tekemä mielenkiintoinen tutkimus potilailla, joilla oli hiljattain diagnosoitu tyypin 2 DM ja glykoitunut hemoglobiini yli 10 %.8 %:lla todettiin kohonnut rT3- ja matala T3-taso, mutta nämä poikkeavuudet korjaantuivat täysin, kun hyvä aineenvaihdunnan hallinta palautettiin.

Koska sekä tyypin 2 DM:llä että NTIS:llä on voimakas tulehduspatogeneesi, ei ole yllättävää, että liikalihavuudessa ja tyypin 2 DM:ssä esiintyvä subkliininen tulehdus korreloi seerumin kilpirauhashormonitasojen kanssa. Tuore työ on osoittanut, että rT3, vyötärönympärys ja korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini olivat yhteydessä toisiinsa potilailla, joilla oli tyypin 2 DM . Toisessa tutkimuksessa, joka koski tyypin 2 DM-potilaiden osajoukkoa, seerumin rT3 oli koholla vain niillä, joilla oli aiempi sydän- ja verisuonitauti, kuten angina pectoris tai aivohalvaus. Näillä potilailla myös hs-CRP-tasojen nousu oli suurinta . Molemmissa tutkimuksissa HbA1c:n ja kilpirauhashormonien välillä ei havaittu yhteyttä. Näin ollen huono glykeeminen kontrolli ei välttämättä ole yksin vastuussa kilpirauhashormonipoikkeavuuksista DM-potilailla. Tuoreessa tutkimuksessa havaittiin, että tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden FT4/rT3- ja FT3/rT3-suhteiden poikkeavuudet olivat yhteydessä korkeampiin seerumin pitoisuuksiin NTIS:ään liittyviä proinflammatorisia merkkiaineita, kuten IL-6 , kun taas HbA1c oli yhteydessä korkeampiin FT4/FT3-pitoisuuksiin vain tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla. Tiedot viittaavat siihen, että diabetes mellituksessa tärkein patofysiologinen prosessi saattaa liittyä epänormaaliin deiodinaasiaktiivisuuteen. Tyypin 2 deiodinaasin poikkeavuudet on yhdistetty tyypin 2 diabeteksen suurempaan esiintyvyyteen ja lisääntyneeseen insuliiniresistenssiin .

4.8. Psykiatriset sairaudet

Kilpirauhashormoniprofiilien poikkeavuudet eivät ole harvinaisia psykiatrisia sairauksia sairastavilla potilailla, erityisesti jos sairaalahoito on tarpeen. Tärkeimmät häiriöt, joihin NTIS liittyy näillä potilailla, ovat posttraumaattinen stressihäiriö, skitsofrenia ja vakava masennus . Psykiatriset häiriöt ovat siinä mielessä ainutlaatuisia, että niissä esiintyy korkeita T3- ja/tai TSH-pitoisuuksia, toisin kuin muissa akuuteissa ja kroonisissa sairauksissa esiintyvissä matalissa kilpirauhashormoni- ja TSH-pitoisuuksissa.

Potilaiden traumaperäisessä stressihäiriössä seerumin T3-kokonaispitoisuus voi olla lievästi kohonnut, mutta FT3-, FT4- ja TSH-pitoisuudet ovat yleensä normaalit . Vaikean psykoosin vuoksi hoitoon otetuilla potilailla noin yhdellä kymmenestä on kilpirauhasen toiminnan poikkeavuuksia . Yleisin on korkea T4- ja TSH-pitoisuus, joka simuloi niiden potilaiden profiilia, joilla on TSH:ta tuottava aivolisäkekasvain tai kilpirauhashormoniresistenssi. Toisin kuin kahdessa viimeksi mainitussa tilassa, kilpirauhashormonit ja TSH normalisoituvat akuutissa psykoosissa yleensä spontaanisti 7-10 päivän kuluessa, ja tällaisten potilaiden arvioinnissa suositellaan konservatiivista lähestymistapaa .

Majorista masennusta sairastavilla potilailla TSH- ja T4-pitoisuudet voivat olla normaaliarvojen rajoissa, vaikkakin korkeammat pitoisuudet kuin vastaavissa kontrolliryhmissä, sekä alhaiset TRH:lla stimuloidut TSH:n tasot . Nämä voivat johtua vähentyneestä TRH:n mRNA-ekspressiosta hypotalamuksessa.

5. Hoito

NTIS-potilaiden kilpirauhashormonipoikkeavuuksien hoito on yhtä kiistanalainen kuin sen fysiologinen tulkinta. Kliinisiä tutkimuksia kilpirauhashormonikorvauksen arvioimiseksi tässä tilanteessa on saatavilla vain vähän, ja lähes kaikki niistä on tehty kriittisesti sairailla potilailla.

Yksi tutkimuksessa arvioitiin 150 mcg/vrk:n tyroksiinikorvauksen vaikutuksia neljänä annoksena jaettuna kahteen päivään akuuttia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Ainoa havaittu ero oli TSH-tasoissa, ja hoidetussa ryhmässä kuolleisuus oli korkeampi.

Erityisen kiinnostavia ovat tutkimukset, jotka tehtiin sepelvaltimoiden revaskularisaatiopotilailla, joille tehtiin sepelvaltimoiden revaskularisaatio, ja joissa osoitettiin sydämen minuuttitilavuuden lisääntymistä ja vähäisempää vasopressorien tarvetta toipumisen aikana, mutta ei muita vaikutuksia . Pitkälle edennyttä sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat reagoivat T3:n antoon siten, että seerumin noradrenaliinin, aldosteronin ja eteisnatriureettisen peptidin pitoisuudet laskivat, sydämen lyöntitiheys laski ja vasemman kammion toiminta parani ilman merkittäviä sivuvaikutuksia . On huomionarvoista, että systeemisen tulehduksen hoitaminen voi myös ehkäistä NTIS:lle tyypillisiä poikkeavuuksia, kuten osoitettiin äskettäisessä tutkimuksessa akuuttia sydänlihasiskemiaa sairastavilla potilailla .

Kilpirauhashormonikorvaus NTIS:ssä ehkäisee TSH:n kohoamista, jota odotetaan alkuperäisen taudin toipumisvaiheessa . Koska useimmissa NTIS-tapauksissa T4:n muuntuminen T3:ksi on vähentynyt, jotkut kirjoittajat ovat kannattaneet sitä, että jos hoito on perusteltua, sen tulisi sisältää T3:a tai T4:n ja T3:n yhdistelmää .

On mahdollista, että hoito akuuteissa tilanteissa, joissa pienentyneen T3:n uskotaan olevan asianmukainen sopeutumisreaktio stressiin, voi olla haitallista, kun taas kilpirauhashormonikorvaushoito kroonisen alhaisen T3:n tilanteissa voi olla hyödyllistä erityisesti sydänsairauspotilailla. On kuitenkin huomattava, että satunnaistettuja kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioitaisiin kilpirauhashormonilisän vaikutuksia tällaisissa tilanteissa, ei ole olemassa, eikä näiden potilaiden hoitoa siksi suositella.

6. Johtopäätökset ja tulevaisuuden näkymät

Kilpirauhashormonipoikkeavuudet, jotka luonnehtivat NTIS:ää erilaisissa kliinisissä olosuhteissa, ovat monimutkaisia, ja ne ovat monitekijäisiä. Laboratorioesityksessä on huomattavaa vaihtelua alkuperäisestä sairaudesta riippuen. Kuten akuutteja ja vakavampia sairauksia sairastavilla potilailla havaitaan, kroonisia sairauksia sairastavien potilaiden kilpirauhashormonien epätasapainon voimakkuus edustaa perussairauden vakavuutta ja korreloi useimmissa tapauksissa läheisesti ennusteen kanssa. Kilpirauhashormonikorvaus tällaisille potilaille on edelleen suurelta osin kyseenalaista, koska useimmat tutkimukset on tehty potilailla, joilla on akuutteja pahenemisvaiheita. Sydänsairauksia sairastavat potilaat hyötyvät todennäköisimmin tällaisesta hoidosta, mutta tämä olisi vahvistettava asianmukaisesti varustetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Hoidot, jotka kohdistuvat muihin NTIS:n näkökohtiin, kuten systeemiseen tulehdukseen, saattavat olla hyödyllisiä kilpirauhashormonipoikkeavuuksien ehkäisyssä, ja ne vaativat myös lisätutkimuksia.

7. Kliininen tapaus

61-vuotias miespotilas, jota hoidettiin sydämen vajaatoiminnan vuoksi vuodesta 2008 lähtien sydäninfarktin vuoksi, oli viimeisten kuuden kuukauden aikana kokenut asteittain pahenevaa hengenahdistusta ja alaraajojen ödeemoja lääkityksensä tiheästä optimoinnista huolimatta. Oireiden pahenemisen vuoksi tehdyissä laboratoriotutkimuksissa TSH-arvo oli 4,3 IU/L (RV: 0,5-4,5 IU/L), vapaa T4 21 pmol/L (RV 10-23 pmol/L) ja vapaa T3 2,5 pmol/L (RV 3,5-6,5 pmol/L). Kaikukardiografiassa todettiin laajentunut sydän, vasemman kammion ejektiofraktio 28 % ja kohtalainen keuhkoverenpainetauti. Hän oli tupakoinut 30 vuotta ja lopettanut tupakoinnin 10 vuotta aiemmin. Muita merkityksellisiä liitännäissairauksia olivat verenpainetauti ja hyperkolesterolemia. Hänen lipidipaneelinsa ja ambulatorisen verenpaineen profiilinsa olivat tavoitteiden mukaiset. Hänen lääkärinsä lähetti hänet arvioimaan mahdollista kilpirauhasen vajaatoimintaa, joka saattoi vaikuttaa sydämen toiminnan heikkenemiseen, sekä arvioimaan hoitoa.

Alustavassa arvioinnissa saatiin negatiiviset kilpirauhasen vasta-aineet, ja aivolisäkkeen magneettikuvauksessa ei havaittu poikkeavuuksia. Alhainen vapaa T3 samanaikaisesti normaalin FT4:n ja TSH:n kanssa tulkittiin tämän potilaan NTIS:n muodoksi ja huonon ennusteen merkiksi, kun otetaan huomioon aiempi sydämen vajaatoiminta ja nopeasti etenevät oireet viime kuukausina. T3-hoitoa harkittiin, mutta koska ei ole vakuuttavaa näyttöä siitä, että kilpirauhashormonihoito parantaisi tilaa tai jopa eloonjäämistä, päädyttiin tarkkailuun ja suositeltiin lisätutkimuksia sydämen dekompensaation syyn selvittämiseksi.

Koronaariangiografiassa ei havaittu uusia tukoksia, eikä potilaalla ollut merkkejä tai laboratoriotutkimusnäyttöä infektioista. Lopulta tietokonetomografia paljasti keuhkoembolian hänen pahenevien oireidensa syyksi. Potilas otettiin hoitoon antikoagulanttihoidon aloittamista varten, ja hänen kliininen tilansa parani vähitellen, kunnes hänet kotiutettiin 7 päivää myöhemmin. Antikoagulanttihoidon päättyessä hänen hengenahdistuksensa oli palannut aiemmalle tasolle ja kaikukardiografialla arvioitu oikean kammion systolinen paine oli parantunut. Tilattiin uusi kilpirauhasen toimintakoe, joka osoitti TSH 4,1 IU/L, FT4 17 pmol/L ja FT3 3,1 pmol/L. Huolimatta seerumin FT3:n noususta keuhkoembolian hoidon jälkeen sen tasot jäivät normaaliarvojen alapuolelle, mikä johtui todennäköisesti pitkäaikaisesta, palautumattomasta sydämen vajaatoiminnasta.

Kilpailevat intressit

Tekijöillä ei ole mitään ilmoitettavaa.

Kiitokset

Tämä työ sai rahoitusta FAPESP:ltä (Sao Paulon tutkimuksen tukisäätiö, apuraha nro 2013/03295-1).